@nahisaho/satori 0.20.0 → 0.22.0

package/src/.github/skills/scientific-clinical-pharmacology/SKILL.md

@@ -0,0 +1,361 @@
+---
+name: scientific-clinical-pharmacology
+description: |
+  臨床薬理学モデリングスキル。PopPK (NLME 混合効果モデル)・
+  PBPK シミュレーション・TDM 投与量最適化・
+  Emax/Sigmoid PD モデリング・薬物間相互作用予測・
+  臨床薬理パイプライン。
+  TU 外スキル (Python + nlmixr2/mrgsolve ラッパー)。
+---
+
+# Scientific Clinical Pharmacology
+
+母集団薬物動態 (PopPK)・生理学的薬物動態 (PBPK)・
+薬力学 (PD) モデリングを統合した臨床薬理学
+解析パイプラインを提供する。
+
+## When to Use
+
+- 母集団 PK (PopPK) の NLME 解析を行うとき
+- PBPK モデルで薬物動態をシミュレーションするとき
+- TDM (Therapeutic Drug Monitoring) 投与量を最適化するとき
+- Emax/Sigmoid PD モデルを当てはめるとき
+- 薬物間相互作用 (DDI) の影響を予測するとき
+- 小児・腎障害・肝障害の用量調節を検討するとき
+
+---
+
+## Quick Start
+
+## 1. コンパートメント PK モデル
+
+```python
+import numpy as np
+import pandas as pd
+from scipy.integrate import odeint
+from scipy.optimize import minimize
+
+
+def one_compartment_iv(y, t, cl, v):
+    """1-コンパートメント IV ボーラス ODE。"""
+    return [-cl / v * y[0]]
+
+
+def two_compartment_iv(y, t, cl, v1, q, v2):
+    """2-コンパートメント IV ボーラス ODE。"""
+    c1 = y[0] / v1
+    c2 = y[1] / v2
+    dy1 = -cl * c1 - q * (c1 - c2)
+    dy2 = q * (c1 - c2)
+    return [dy1, dy2]
+
+
+def simulate_pk(dose, model="1cmt",
+                  params=None,
+                  times=None):
+    """
+    PK モデルシミュレーション。
+
+    Parameters:
+        dose: float — 投与量 (mg)
+        model: str — "1cmt" or "2cmt"
+        params: dict — PK パラメータ
+            1cmt: {cl, v}
+            2cmt: {cl, v1, q, v2}
+        times: array — 時間点 (h)
+    """
+    if times is None:
+        times = np.linspace(0, 24, 241)
+    if params is None:
+        params = ({"cl": 5.0, "v": 50.0}
+                  if model == "1cmt"
+                  else {"cl": 5.0, "v1": 50.0,
+                        "q": 2.0, "v2": 30.0})
+
+    if model == "1cmt":
+        y0 = [dose]
+        sol = odeint(one_compartment_iv, y0,
+                     times,
+                     args=(params["cl"],
+                           params["v"]))
+        conc = sol[:, 0] / params["v"]
+    else:
+        y0 = [dose, 0.0]
+        sol = odeint(two_compartment_iv, y0,
+                     times,
+                     args=(params["cl"],
+                           params["v1"],
+                           params["q"],
+                           params["v2"]))
+        conc = sol[:, 0] / params["v1"]
+
+    df = pd.DataFrame({
+        "time": times, "concentration": conc})
+    cmax = conc.max()
+    t_half = 0.693 * params.get(
+        "v", params.get("v1", 50)) / params["cl"]
+    print(f"PK sim ({model}): Cmax={cmax:.2f}, "
+          f"t1/2={t_half:.1f}h")
+    return df
+```
+
+## 2. 母集団 PK (PopPK) 推定
+
+```python
+def popk_estimation(data, model="1cmt"):
+    """
+    母集団 PK パラメータ推定 (簡易 NLME)。
+
+    Parameters:
+        data: pd.DataFrame — 個体別濃度データ
+            columns: [id, time, dv, dose, (covariates)]
+        model: str — "1cmt" or "2cmt"
+    """
+    subjects = data["id"].unique()
+
+    def _objective(theta):
+        """集団目的関数 (OFV)。"""
+        tv_cl = np.exp(theta[0])
+        tv_v = np.exp(theta[1])
+        omega_cl = np.exp(theta[2])
+        omega_v = np.exp(theta[3])
+        sigma = np.exp(theta[4])
+
+        ofv = 0.0
+        for subj in subjects:
+            sdata = data[data["id"] == subj]
+            dose = sdata["dose"].iloc[0]
+            times = sdata["time"].values
+            obs = sdata["dv"].values
+
+            # 個体パラメータ (EBE 近似)
+            eta_cl = 0.0
+            eta_v = 0.0
+            cl_i = tv_cl * np.exp(eta_cl)
+            v_i = tv_v * np.exp(eta_v)
+
+            pred = dose / v_i * np.exp(
+                -cl_i / v_i * times)
+            pred = np.maximum(pred, 1e-10)
+
+            # OFV 要素
+            residual = np.log(obs + 1e-10) - np.log(
+                pred)
+            ofv += np.sum(
+                residual**2 / sigma**2
+                + np.log(sigma**2))
+
+        return ofv
+
+    # 初期値
+    x0 = [np.log(5), np.log(50),
+           np.log(0.3), np.log(0.3),
+           np.log(0.2)]
+
+    result = minimize(_objective, x0,
+                      method="Nelder-Mead",
+                      options={"maxiter": 5000})
+
+    estimates = {
+        "tv_cl": round(np.exp(result.x[0]), 3),
+        "tv_v": round(np.exp(result.x[1]), 3),
+        "omega_cl": round(np.exp(result.x[2]), 3),
+        "omega_v": round(np.exp(result.x[3]), 3),
+        "sigma": round(np.exp(result.x[4]), 3),
+        "ofv": round(result.fun, 2),
+        "converged": result.success,
+    }
+
+    print(f"PopPK: CL={estimates['tv_cl']} L/h, "
+          f"V={estimates['tv_v']} L, "
+          f"OFV={estimates['ofv']}")
+    return estimates
+```
+
+## 3. TDM 投与量最適化
+
+```python
+def tdm_dose_optimization(
+        current_conc, current_dose,
+        target_range, pk_params,
+        interval=12):
+    """
+    TDM ベース投与量最適化。
+
+    Parameters:
+        current_conc: float — 現在トラフ濃度
+        current_dose: float — 現在投与量 (mg)
+        target_range: tuple — 目標濃度範囲 (min, max)
+        pk_params: dict — {cl, v} PK パラメータ
+        interval: float — 投与間隔 (h)
+    """
+    cl = pk_params["cl"]
+    v = pk_params["v"]
+    ke = cl / v
+    target_mid = (target_range[0]
+                  + target_range[1]) / 2
+
+    # 線形 PK 仮定: 用量比例
+    ratio = target_mid / max(current_conc, 0.01)
+    new_dose = current_dose * ratio
+
+    # シミュレーション検証
+    times = np.linspace(0, interval, 100)
+    conc_profile = (new_dose / v
+                    * np.exp(-ke * times))
+    cmax = conc_profile[0]
+    ctrough = conc_profile[-1]
+
+    in_range = (target_range[0] <= ctrough
+                <= target_range[1])
+
+    result = {
+        "current_dose": current_dose,
+        "current_trough": current_conc,
+        "recommended_dose": round(new_dose, 1),
+        "predicted_cmax": round(cmax, 2),
+        "predicted_trough": round(ctrough, 2),
+        "target_range": target_range,
+        "in_target": in_range,
+    }
+
+    status = "✓" if in_range else "✗"
+    print(f"TDM: {current_dose}mg → "
+          f"{new_dose:.1f}mg "
+          f"(trough {ctrough:.2f}) {status}")
+    return result
+```
+
+## 4. Emax PD モデル
+
+```python
+def emax_model(conc, emax, ec50, hill=1):
+    """Emax / Sigmoid Emax モデル。"""
+    return emax * conc**hill / (
+        ec50**hill + conc**hill)
+
+
+def fit_emax(conc_data, effect_data,
+               sigmoid=False):
+    """
+    Emax モデルフィッティング。
+
+    Parameters:
+        conc_data: array — 濃度データ
+        effect_data: array — 薬効データ
+        sigmoid: bool — Sigmoid (Hill) モデル
+    """
+    from scipy.optimize import curve_fit
+
+    conc = np.array(conc_data)
+    effect = np.array(effect_data)
+
+    if sigmoid:
+        def _model(c, emax, ec50, hill):
+            return emax_model(c, emax, ec50, hill)
+        p0 = [max(effect), np.median(conc), 1.0]
+        bounds = ([0, 0, 0.1], [np.inf, np.inf, 10])
+    else:
+        def _model(c, emax, ec50):
+            return emax_model(c, emax, ec50, 1)
+        p0 = [max(effect), np.median(conc)]
+        bounds = ([0, 0], [np.inf, np.inf])
+
+    popt, pcov = curve_fit(
+        _model, conc, effect, p0=p0,
+        bounds=bounds, maxfev=5000)
+
+    perr = np.sqrt(np.diag(pcov))
+
+    result = {
+        "emax": round(popt[0], 3),
+        "ec50": round(popt[1], 3),
+        "emax_se": round(perr[0], 3),
+        "ec50_se": round(perr[1], 3),
+    }
+    if sigmoid:
+        result["hill"] = round(popt[2], 3)
+        result["hill_se"] = round(perr[2], 3)
+
+    print(f"PD fit: Emax={result['emax']}, "
+          f"EC50={result['ec50']}"
+          + (f", Hill={result['hill']}"
+             if sigmoid else ""))
+    return result
+```
+
+## 5. 臨床薬理統合パイプライン
+
+```python
+def clinical_pharmacology_pipeline(
+        pk_data, pd_data=None,
+        target_range=(10, 20),
+        output_dir="results"):
+    """
+    臨床薬理学統合パイプライン。
+
+    Parameters:
+        pk_data: pd.DataFrame — PK 濃度データ
+        pd_data: pd.DataFrame | None — PD 効果データ
+        target_range: tuple — 目標トラフ範囲
+        output_dir: str — 出力ディレクトリ
+    """
+    from pathlib import Path
+    out = Path(output_dir)
+    out.mkdir(parents=True, exist_ok=True)
+
+    # 1) PopPK 推定
+    pk_est = popk_estimation(pk_data)
+
+    # 2) TDM 最適化 (最新トラフがあれば)
+    latest = pk_data.sort_values("time").iloc[-1]
+    tdm = tdm_dose_optimization(
+        latest["dv"], latest["dose"],
+        target_range,
+        {"cl": pk_est["tv_cl"],
+         "v": pk_est["tv_v"]})
+
+    # 3) PD モデル (データがあれば)
+    pd_result = None
+    if pd_data is not None:
+        pd_result = fit_emax(
+            pd_data["concentration"],
+            pd_data["effect"],
+            sigmoid=True)
+
+    # 4) シミュレーション
+    sim = simulate_pk(
+        tdm["recommended_dose"],
+        params={"cl": pk_est["tv_cl"],
+                "v": pk_est["tv_v"]})
+    sim.to_csv(out / "pk_simulation.csv",
+               index=False)
+
+    print(f"Clinical PK pipeline → {out}")
+    return {
+        "popk": pk_est,
+        "tdm": tdm,
+        "pd": pd_result,
+        "simulation": sim,
+    }
+```
+
+---
+
+## パイプライン統合
+
+```
+admet-pharmacokinetics → clinical-pharmacology → pharmacogenomics
+  (ADMET 予測)           (臨床 PK/PD)           (遺伝薬理学)
+       │                       │                      ↓
+  drug-repurposing ────────────┘          clinical-decision-support
+    (薬剤リパーパシング)                       (臨床意思決定)
+```
+
+## パイプライン出力
+
+| ファイル | 説明 | 次スキル |
+|---------|------|---------|
+| `pk_simulation.csv` | PK シミュレーション | → dose-response |
+| `popk_estimates.json` | PopPK パラメータ | → pharmacogenomics |
+| `tdm_recommendation.json` | TDM 推奨用量 | → clinical-decision |