ebps 1.0.2

data/lib/ebps/text/table.rb

@@ -0,0 +1,65 @@
+require 'ebps/text/paragraph'
+
+module EBPS
+  module Text
+    class Table
+      attr_reader :rows
+      def initialize
+        @rows = [[]]
+        next_cell!
+      end
+      def clean!
+        @rows.each { |row|
+          while((cell = row.last) && cell.empty?)
+            row.pop
+          end
+        }
+        while((row = @rows.last) && row.empty?)
+          @rows.pop
+        end
+      end
+      def column_widths
+        @rows.inject([]) { |memo, row|
+          row.each_with_index { |cell, idx|
+            memo[idx] = [memo[idx].to_i, cell.length].max
+          }
+          memo
+        }
+      end
+      def empty?
+        @rows.flatten.all? { |cell| cell.strip.empty? }
+      end
+      def next_cell!
+        cell = Paragraph.new
+        @rows.last.push cell
+        cell
+      end
+      def next_row!
+        @rows.push []
+        next_cell!
+      end
+      def each_normalized(&block)
+        wd = width
+        @rows.each { |row|
+          block.call(row + Array.new(wd - row.length))
+        }
+      end
+      def to_s
+        widths = column_widths
+        @rows.collect { |row|
+          line = ''
+          row.each_with_index { |cell, idx|
+            line << cell.to_s.ljust(widths.at(idx) + 2)
+          }
+          line
+        }.join("\n")
+      end
+      def width
+        @rows.collect { |row| row.length }.max  
+      end
+      def <<(str)
+        @rows.last.last << str
+      end
+    end
+  end
+end

data/lib/ebps/util/mail.rb

@@ -0,0 +1,47 @@
+require 'rmail'
+require 'ebps/util/smtp_tls'
+
+module EBPS
+  module Util
+module Mail
+  def Mail.notify log
+    config = EBPS.config
+    header, message = setup
+    header.from = config.report_from
+    to = header.to = config.report_to
+    time = Time.now.strftime config.report_time_format
+    header.subject = sprintf config.report_subject,
+                             File.basename(config.target), time
+    message.body = log.collect do |item|
+      case item
+      when StandardError
+        header.subject = sprintf config.report_subject_err,
+                                 File.basename(config.target), time
+        sprintf "%s: %s\n%s", item.class, item.message, item.backtrace.join("\n")
+      else
+        item.to_s
+      end
+    end.join("\n" * 2)
+    sendmail message, to
+  end
+  def Mail.sendmail(message, to, cc=[])
+    config = EBPS.config
+    Net::SMTP.start(config.smtp_server, config.smtp_port, config.smtp_domain,
+                    config.smtp_user, config.smtp_pass, 
+                    config.smtp_authtype) do |smtp|
+      smtp.sendmail(message.to_s, config.smtp_user, [to, cc].flatten.compact)
+    end
+  end
+  def Mail.setup
+    message = RMail::Message.new
+    header = message.header
+    header.add('Date', Time.now.rfc822)
+    header.add('Mime-Version', '1.0')
+    header.add('User-Agent', EBPS.config.name)
+    header.add('Content-Type', 'text/plain', nil, 'charset' => 'utf-8')
+    header.add('Content-Disposition', 'inline')
+    [header, message]
+  end
+end
+  end
+end

data/lib/ebps/util/smtp_tls.rb

@@ -0,0 +1,62 @@
+require "openssl"
+require "net/smtp"
+
+Net::SMTP.class_eval do
+  private
+  def do_start(helodomain, user, secret, authtype)
+    raise IOError, 'SMTP session already started' if @started
+    if RUBY_VERSION < '1.9'
+      check_auth_args user, secret, authtype if user or secret
+    else
+      check_auth_args user, secret if user or secret
+    end
+
+    sock = timeout(@open_timeout) { TCPSocket.open(@address, @port) }
+    @socket = Net::InternetMessageIO.new(sock)
+    @socket.read_timeout = 60 #@read_timeout
+    @socket.debug_output = STDERR #@debug_output
+
+    check_response(critical { recv_response() })
+    do_helo(helodomain)
+
+    raise 'openssl library not installed' unless defined?(OpenSSL)
+    starttls
+    ssl = OpenSSL::SSL::SSLSocket.new(sock)
+    ssl.sync_close = true
+    ssl.connect
+    @socket = Net::InternetMessageIO.new(ssl)
+    @socket.read_timeout = 60 #@read_timeout
+    @socket.debug_output = STDERR #@debug_output
+    do_helo(helodomain)
+
+    authenticate user, secret, authtype if user
+    @started = true
+  ensure
+    unless @started
+      # authentication failed, cancel connection.
+      @socket.close if not @started and @socket and not @socket.closed?
+      @socket = nil
+    end
+  end
+
+  def do_helo(helodomain)
+    begin
+      if @esmtp
+        ehlo helodomain
+      else
+        helo helodomain
+      end
+    rescue Net::ProtocolError
+      if @esmtp
+        @esmtp = false
+        @error_occured = false
+        retry
+      end
+      raise
+    end
+  end
+
+  def starttls
+    getok('STARTTLS')
+  end
+end

data/spec/conversion/data/fachinfo.xml

@@ -0,0 +1,1151 @@
+<monographies>
+  <fi><title>
+      Abilify®
+    </title>
+      <owner>BRISTOL-MYERS SQUIBB</owner>
+    <paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>AMZV</paragraphTitle>
+      
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zusammensetzung</paragraphTitle>
+      
+      <p>
+        Wirkstoff: Aripiprazolum.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Hilfsstoffe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Tabletten: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Color.: E172 (10 mg, 15 mg und 30 mg), E132 (nur 5 mg).</p>
+      <p>
+        Schmelztabletten: Calcii silicas, Carmellosum natricum conexum, Crospovidonum, Silicii dioxidum, Xylitolum, Cellulosum microcristallinum, Aspartamum, Acesulfamum kalicum, Acidum tartaricum, Magnesii stearas, Ethylvanillinum, Vanillinum, Aromatica, Color.: E172.</p>
+      <p>
+        Sirup: Saccharum (400 mg/ml), Fructosum (200 mg/ml), Dinatrii edetas, Glycerolum, Acidum lacticum, Propylenglycolum, Natrii hydroxidum, Aqua purificata, Aromatica: Vanillinum et alia; Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E218), Propylis parahydroxybenzoas (E216).</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit</paragraphTitle>
+      
+      <p>Tabletten zu 5 mg, 10 mg, 15 mg und 30 mg Aripiprazol.</p>
+      <p>Schmelztabletten zu 10 mg und 15 mg Aripiprazol.</p>
+      <p>Sirup: 1 ml enthält 1 mg Aripiprazol.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten</paragraphTitle>
+      
+      <p>Abilify ist für die Behandlung der Schizophrenie indiziert.</p>
+      <p>Abilify ist indiziert zur Behandlung mässig starker bis starker manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen und für die Prävention neuer manischer Episoden bei Patienten, welche vorgängig auf die Behandlung der manischen Episoden mit Aripiprazol ansprachen.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Dosierung/Anwendung</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Übliche Dosierung
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Abilify kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Schizophrenie
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Erwachsene: Die Anfangsdosis von Abilify beträgt 1× täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1× täglich 15 mg.</p>
+      <p>In klinischen Studien war Abilify wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.</p>
+      <p>
+        Jugendliche (13–17 Jahre): Die empfohlene Dosis von Abilify ist 1× täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag (Abilify 1mg/ml, Sirup) eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.</p>
+      <p>In klinischen Studien war Abilify wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Manische Episoden und Rezidivprophylaxe manischer Episoden bei Bipolar-I-Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die empfohlene Startdosis von Abilify ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).</p>
+      <p>Im Allgemeinen sollte initial die begleitende Anwendung eines Tranquilizers (z.B. Benzodiazepin) erfolgen.</p>
+      <p>Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.</p>
+      <p>Zur Rezidivprophylaxe der manischen Episoden bei Patienten, welche bereits Aripiprazol erhalten haben, soll die Therapie mit der gleichen Dosis weitergeführt werden.</p>
+      <p>Die Packung von Abilify Sirup enthält zur Dosierung einen kalibrierten Messbecher (Graduierung zwischen 5 ml und 30 ml in 5 ml Abständen) und eine Messpipette (Graduierung zwischen 0,5 ml und 2 ml in 0,5 ml Abständen).</p>
+      <p>Abilify Sirup kann als Alternative zu Abilify Tabletten verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass in Studien mit gesunden Probanden bei gleicher Dosierung unter dem Sirup höhere maximale Plasmakonzentrationen und schlechtere gastrointestinale Verträglichkeit beobachtet worden sind als unter Tabletten. Deshalb empfiehlt es sich, mit der niedrigsten empfohlenen Startdosierung zu beginnen und diese gegebenenfalls zu steigern. Bei Patienten, die von Abilify Tabletten auf Abilify Sirup umgestellt werden, sollte die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Patienten, die zuvor 30 mg Tabletten erhalten haben, sollten 25 ml Sirup erhalten.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Spezielle Populationen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).</p>
+      <p>Bei Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4 oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (s. «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Abilify-Dosierung erhöht werden.</p>
+      <p>Etwa 8% der Kaukasier sind «poor metabolizer» von CYP2D6-Substraten (s. «Pharmakokinetik»).</p>
+      <p>Bei der Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4 Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (s. «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Abilify-Dosierung reduziert werden (s. «Interaktionen»).</p>
+      <p>
+        Kinder und Jugendliche: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 13 Jahren mit Schizophrenie bzw. bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit manischen Episoden bei Bipolar-I-Störungen.</p>
+      <p>
+        Patienten mit Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.</p>
+      <p>
+        Patienten mit Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.</p>
+      <p>
+        Ältere Patienten: Die Wirksamkeit von Abilify in der Behandlung von Schizophrenie und Bipolar-I-Störung bei Patienten ≥65 Jahre wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen.</p>
+      <p>
+        Frauen/Männer: Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.</p>
+      <p>
+        Raucher: Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.</p>
+      <p>Aufgrund ihrer Eigenschaften eignen sich die Abilify Schmelztabletten auch für Patienten mit Problemen beim Schlucken von Tabletten</p>
+      <p>Betreffend Handhabung der Schmelztablette siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Kontraindikationen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (s. «Zusammensetzung»).</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einige Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.</p>
+      <p>Abhängig vom Zustand des Patienten sollte die Erstbehandlung unter stationären klinischen Bedingungen erfolgen.</p>
+      <p>
+        Überwachung der Patienten: Bei Patienten mit einer psychotischen Erkrankung oder einer affektiven Störung besteht die potentielle Gefahr eines Suizidversuchs. Bei Hochrisiko-Patienten sollte die medikamentöse Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte wenn möglich nur die kleinste Tabletten-Menge von Abilify verschrieben werden.</p>
+      <p>
+        Spätdyskinesien: Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern oder wiederauftreten.</p>
+      <p>
+        Krampfanfälle: Wie andere Antipsychotika sollte auch Abilify bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).</p>
+      <p>
+        Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inkl. Abilify, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).</p>
+      <p>
+        Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inkl. Abilify, abgesetzt werden.</p>
+      <p>
+        Kardiovasukläre Erkrankungen: Aufgrund des α1-adrenergen Rezeptorantagonismus besteht unter Aripiprazol das Risiko orthostatischer Hypotonie.</p>
+      <p>Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Erregungsleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Bedingungen mit Prädisposition für Hypotonie (Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva) und bei Hypertonie (einschliesslich akzelerierte und maligne Form).</p>
+      <p>
+        Überleitungsstörungen: In klinischen Studien mit Aripiprazol war die Inzidenz einer QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Wie bei anderen Antipsychotika sollte Aripiprazol mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat.</p>
+      <p>
+        Kognitive und motorische Beeinträchtigung: In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Abilify (Aripiprazol) behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2096) der mit Abilify behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Abilify, wie andere Antipsychotika auch, ev. das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inkl. Abilify) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.</p>
+      <p>In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (N= 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56–99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Abilify im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo.</p>
+      <p>Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.</p>
+      <p>Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78–88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.</p>
+      <p>Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Hyperglykämie und Diabetes mellitus
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.</p>
+      <p>In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten.</p>
+      <p>Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Abilify behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydispsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Dysphagie
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Einnahme von antipsychotischen Arzneimitteln, einschliesslich Abilify, assoziiert worden. Aripiprazol und andere antipsychotische Arzneimittel sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie angewendet werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gewichtszunahme
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung sehr selten bei Patienten berichtet, denen Abilify verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysen­adenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszuname geführt.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Phenylketonurie
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Bei Patienten, die an Phenylketonurie leiden, muss beachtet werden, dass die Abilify Schmelztabletten Aspartam enthalten. Phenylalanin ist ein Bestandteil von Aspartam. Die Abilify Schmelztabletten zu 10 mg resp. 15 mg enthalten 1,12 mg resp. 1,68 mg Phenylalanin pro Tablette.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Lactose
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Abilify Tabletten nicht einnehmen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Unverträglichkeit (Sirup)
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Der Sirup enthält pro 1 ml 200 mg Fruktose. Patienten mit der seltenen, hereditären Fruktoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.</p>
+      <p>Der Sirup enthält Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat, welche allergische Reaktionen auslösen können (möglicherweise verzögert).</p>
+      <p>Der Sirup enthält pro 1 ml 400 mg Saccharose. Patienten mit der seltenen, hereditären Fruktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Sukrase-Isomaltase-Mangel sollten die Lösung nicht einnehmen.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Interaktionen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten mit sich überlagernden Nebenwirkungen wie Sedierung und mit Alkohol eingenommen wird.</p>
+      <p>Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Abilify
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.</p>
+      <p>Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.</p>
+      <p>In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Abilify-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Abilify zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.</p>
+      <p>In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Abilify in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Abilify gegeben wird, sollte die Abilify-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.</p>
+      <p>Nach Absetzen des CYP2D6- oder 3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Abilify auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.</p>
+      <p>Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.</p>
+      <p>Die Abilify-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Abilify mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden.</p>
+      <p>Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Abilify auf die empfohlene Dosis reduziert werden.</p>
+      <p>Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Möglicher Einfluss von Abilify auf andere Medikamente
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10–30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), -2C9 (Warfarin), -2C19 (Omeprazol, Warfarin) und -3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und OPC-14857 (aktiver Metabolit von Aripiprazol) in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.</p>
+      <p>Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat oder Lithium eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat- oder Lithium-Konzentrationen.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Schwangerschaft/Stillzeit</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Schwangerschaft
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.</p>
+      <p>In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3–11 mal der mittleren steady-state AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.</p>
+      <p>Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.</p>
+      <p>Die Patientinnen sollen ihren Arzt informieren, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen. Abilify soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies klar notwendig ist.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Stillzeit
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wurde bei säugenden Ratten in die Milch ausgeschieden.</p>
+      <p>Da nicht bekannt ist, ob Aripiprazol bei Frauen in die Milch ausgeschieden wird, soll während der Therapie mit Abilify nicht gestillt werden.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Abilify davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Abilify die kognitive Funktion beeinträchtigt.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Unerwünschte Wirkungen</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Erfahrung aus klinischen Studien
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1%) auf als unter Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft:</p>
+      <p>
+        Häufigkeiten: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, &lt;1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, &lt;1/100), «selten» (≥1/10’000, &lt;1/1000), «sehr selten» (&lt;1/10’000).
+      </p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Psychiatrische Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).</p>
+      <p>
+        Häufig: Angst, innere Unruhe.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nervensystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).</p>
+      <p>
+        Häufig: Akathisie, Schwindel, Sedation, Tremor, Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Akathisie, Dyskinesie).</p>
+      <p>
+        Gelegentlich: Spätdyskinesien*, Krampfanfälle*.</p>
+      <p>
+        Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Augen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: verschwommenes Sehen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Herz
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Tachykardie*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gefässe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Orthostatische Hypotonie*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gastrointestinale Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Übelkeit (11%).</p>
+      <p>
+        Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, erhöhter Speichelfluss.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Müdigkeit.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Extrapyramidale Symptome (EPS)
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.</p>
+      <p>
+        Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Laborwerte
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.</p>
+      <p>Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Pädiatrische Patienten
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13–17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über trockenen Mund und erhöhten Appetit wurde häufig berichtet (&gt;1%, &lt;10%).</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Post-Marketing Erfahrung
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Ebenfalls wurden während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Blut- und Lymphsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Immunsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Allergische Reaktionen (z.B. Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Pruritus Urticaria, Hautausschlag oder Laryngospasmus).</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Endokrine Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperglykämie, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Psychiatrische Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nervensystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Sprachstörung, Grand-mal Epilepsie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gefässe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Synkope, Hypertonie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Atmungsorgane
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aspirationspneumonie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gastrointestinale Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Pankreatitis, Dysphagie, erhöhter Speichelfluss, Bauchbeschwerden, Magenbeschwerden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Leber und Galle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hepatitis, Ikterus.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Haut
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperhidrosis.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Muskelskelettsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Myalgie, Rhabdomyolyse, Steifheit.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nieren und Harnwege
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Harnretention, Harninkontinenz.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Reproduktionssystem und Brust
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Priapismus.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Ödeme.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Untersuchungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT), Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Überdosierung</paragraphTitle>
+      
+      <p>Während klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrung waren unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol nicht letal. Die beobachteten Anzeichen und Symptome von möglicher medizinischer Wichtigkeit beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten die Überdosierungen mit bis zu 195 mg zum Tode. Die gemeldeten Anzeichen und Symptome mit möglicher medizi­nischer Wichtigkeit beinhalteten Somnolenz und vorübergehender Bewusstlosigkeit. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Behandlung einer Abilify-Überdosierung
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine dauernde elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Bei vermuteter oder vorliegender Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.</p>
+      <p>
+        Aktivkohle: Die Verabreichung von 50 g Aktivkohle 1 Stunde nach Abilify verringerte die AUC von Aripiprazol um 51% und die Cmax um 41%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle bei Überdosierung wirksam sein kann.</p>
+      <p>
+        Hämodialyse: Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Eigenschaften/Wirkungen</paragraphTitle>
+      
+      <p>ATC-Code: N05AX12</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die Wirkung von Abilify bei Schizophrenie und bei Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt.</p>
+      <p>
+        In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.</p>
+      <p>
+        Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität.</p>
+      <p>
+        Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Klinische Wirksamkeit
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Schizophrenie
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Erwachsene
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4–6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.</p>
+      <p>Abilify ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolgs bei Weiterbehandlung von Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben.</p>
+      <p>In einer mit Haloperidol kontrollierten Studie über 52 Wochen wurde unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen und eine vergleichbare Besserung der positiven Symptome beobachtet.</p>
+      <p>In einer placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.</p>
+      <p>In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittl. 12,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.</p>
+      <p>In einer multinationalen mit Olanzapin kontrollierten Doppelblindstudie zur Schizophrenie (314 Patienten) während 26 Wochen trat bei signifikant weniger Personen unter Aripiprazol eine Gewichtszunahme von ≥7% im Vergleich zum Ausgangswert auf als bei Patienten unter Olanzapin.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Jugendliche
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In drei 3-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.</p>
+      <p>In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.</p>
+      <p>In zwei 12-wöchigen Studien mit Placebo- und Aktivkontrolle zeigte Aripiprazol bei Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psychotische Symptome, eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo nach drei Wochen und eine Erhaltung der Wirkung vergleichbar mit Lithium oder Haloperidol nach 12 Wochen. Aripiprazol zeigte nach 12 Wochen auch eine mit Lithium und Haloperidol vergleichbare Rate an symptomatischer Remission.</p>
+      <p>In einer 6-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.</p>
+      <p>In einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol N= 78, Placebo N= 83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol N= 39, Placebo N= 28) beendeten die 26-wöchige Phase.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Pharmakokinetik</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Tabletten
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Absorption
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3–5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Distribution
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.</p>
+      <p>Steady-State-Konzentrationen von Aripiprazol werden innerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Akkumulation von Aripiprazol ist bei wiederholter Anwendung voraussagbar. Im Steady-State ist die Pharmakokinetik von Aripiprazol dosis-proportional.</p>
+      <p>Die Verfügbarkeit von Aripiprazol und OPC-14857 variiert im Laufe des Tages nicht.</p>
+      <p>Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Metabolismus
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.</p>
+      <p>
+        In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und -2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.</p>
+      <p>Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von OPC-14857 ca. 39% der AUC von Aripiprazol im Plasma.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Elimination
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs.</p>
+      <p>Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.</p>
+      <p>Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.</p>
+      <p>Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Schmelztabletten
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Abilify Schmelztabletten sind bioäquivalent zu Abilify Tabletten und können alternativ zu diesen verwendet werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Sirup
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wird bei oraler Verabreichung als Sirup gut absorbiert. Unter gleicher Dosierung wurden beim Sirup, im Vergleich zu den Tabletten, leicht erhöhte, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax), jedoch eine äquivalente systemische Exposition (AUC) ermittelt. In vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudien mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von 30 mg Aripiprazol als Sirup mit derjenigen von 30 mg Aripiprazol als Tablette verglichen. Das Verhältnis Sirup zu Tablette der geometrisch gemittelten Cmax-Werte betrug 122% (N= 30). Die Pharmakokinetik der Einzeldosis von Aripiprazol war linear und Dosis proportional.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Kinetik spezieller Patientengruppen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Jugendliche (13–17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.</p>
+      <p>
+        Niereninsuffizienz: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance &lt;30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.</p>
+      <p>
+        Leberinsuffizienz: Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857.</p>
+      <p>
+        Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.</p>
+      <p>
+        Spezielle Populationen: Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.</p>
+      <p>
+        Frauen/Männer: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Präklinische Daten</paragraphTitle>
+      
+      <p>Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117,9 ng/ml. Die In-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.</p>
+      <p>Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.</p>
+      <p>In einer Dosierung von 20–60 mg/kg/Tag (6,5–19,5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.</p>
+      <p>Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25–125 mg/kg/Tag (16–81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.</p>
+      <p>Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).</p>
+      <p>In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1–0,9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5–5× berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).</p>
+      <p>Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. </p>
+      <p>Bei einer Mehrfach-Dosis-Studie mit juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.</p>
+      <p>Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).</p>
+      <p>Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.</p>
+      <p>Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Sonstige Hinweise</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Inkompatibilitäten
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Der Abilify Sirup sollte vor der Einnahme weder mit anderen Flüssigkeiten verdünnt noch mit Essen vermischt werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Haltbarkeit
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.</p>
+      <p>
+        Sirup: Die Aufbrauchfrist nach dem ersten Öffnen beträgt 6 Monate.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Besondere Lagerungshinweise
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Hinweise für die Handhabung der Schmelztabletten
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die Schmelztablette darf erst unmittelbar vor der Einnahme wie folgt aus dem Blister entnommen werden (siehe dazu Abbildungen auf der Faltschachtel):</p>
+      <p>– Einen einzelnen Teilblister entlang der Perforation abtrennen (1).</p>
+      <p>– Die Folie des abgetrennten Teilblisters von der schwarz markierten Ecke beginnend abziehen (2, 3).</p>
+      <p>– Die Schmelztablette nicht durch die Folie drücken, da sie dadurch beschädigt werden kann.</p>
+      <p>– Die Schmelztablette mit der trockenen Hand entnehmen und auf die Zunge legen.</p>
+      <p>Die Tablette zerfällt unter Einfluss des Speichels schnell. Sie kann mit oder ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Alternativ kann die Schmelztablette in Wasser gelöst und die erhaltene Suspension getrunken werden. Es sollte nicht versucht werden die Tablette zu teilen.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zulassungsnummer</paragraphTitle>
+      
+      <p>56209, 57348, 57831 (Swissmedic).</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zulassungsinhaberin</paragraphTitle>
+      
+      <p>Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Stand der Information</paragraphTitle>
+      
+      <p>April 2009.</p>
+    </paragraph></fi>
+  <fi><title>
+      Abilify® Injektionslösung
+    </title>
+      <owner>BRISTOL-MYERS SQUIBB</owner>
+    <paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>AMZV</paragraphTitle>
+      
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zusammensetzung</paragraphTitle>
+      
+      <p>
+        Wirkstoff: Aripiprazolum.</p>
+      <p>
+        Hilfsstoffe: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit</paragraphTitle>
+      
+      <p>Injektionslösung zu 7,5 mg/ml bzw. 9,75 mg pro Durchstechflasche (1,3 ml).</p>
+      <p>Abilify Injektionslösung ist eine klare, farblose, sterile, wässrige, gebrauchsfertige Lösung.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten</paragraphTitle>
+      
+      <p>Abilify Injektionslösung wird zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit und Verhaltensstörungen bei Patienten mit Schizophrenie oder bei Patienten mit manischen Episoden bei Bipolar-I-Störungen angewandt, wenn eine orale Therapie nicht angebracht ist. Sobald es klinisch angebracht ist, sollte die Behandlung mit Abilify Injektionslösung beendet werden und mit der oralen Anwendung von Abilify begonnen werden.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Dosierung/Anwendung</paragraphTitle>
+      
+      <p>Anwendung nur unter Anleitung durch entsprechend qualifizierten Spezialisten unter stationären Bedingungen und engmaschiger Überwachung.</p>
+      <p>Zur intramuskulären Anwendung.</p>
+      <p>Um die Resorption zu verbessern und die Variabilität zu minimieren, wird eine Injektion in den Musculus deltoideus oder tief in den Musculus gluteus maximus empfohlen. Adipöse Regionen sollten dabei gemieden werden.</p>
+      <p>Nicht intravenös oder subkutan verabreichen. Abilify Injektionslösung ist gebrauchsfertig und nur für eine kurzzeitige Behandlung vorgesehen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).</p>
+      <p>Die empfohlene Anfangsdosis von Abilify Injektionslösung beträgt 9,75 mg (1,3 ml), verabreicht als einzelne, intramuskuläre Injektion. Der wirksame Dosisbereich von Abilify Injektionslösung liegt bei 5,25–15 mg (Einmalinjektion). Eine niedrigere Dosis (5,25 mg, 0,7 ml) kann abhängig vom individuellen klinischen Status angewendet werden. Dabei sollte die bereits verabreichte Medikation zur Akut- oder Erhaltungstherapie berücksichtigt werden (s. «Interaktionen»).</p>
+      <p>Abhängig von der Verträglichkeit und vom individuellen klinischen Status kann eine zweite Injektion 2 h nach der ersten Injektion gegeben werden. Jedoch sollten nicht mehr als drei Injektionen in einem Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.</p>
+      <p>Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten (betrifft alle Formen von Abilify).</p>
+      <p>Falls eine fortgesetzte Behandlung mit oral verabreichtem Aripiprazol indiziert ist, lesen Sie bitte die entsprechende Fachinformation.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Spezielle Populationen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Placebo-kontrollierte Studien mit Aripiprazol bei Schizophrenie wurden mit einer zu geringen Anzahl von Patienten ≥65 Jahre durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren Patienten unterschiedlich auf Aripiprazol anspricht (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).</p>
+      <p>Bei der Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4 oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (s. «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Abilify-Dosierung wieder erhöht werden.</p>
+      <p>Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen, welche die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 hemmen, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (s. «Interaktionen»), zudem sind etwa 8% der Kaukasier «poor metabolizer» von CYP2D6-Substraten (s. «Pharmakokinetik»).</p>
+      <p>Bei der Co-Medikation von Abilify mit einem starken CYP3A4 Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis verdoppelt werden (s. «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Abilify sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Abilify-Dosierung reduziert werden (s. «Interaktionen»). </p>
+      <p>
+        Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A, B, C)/Niereninsuffizienz/Patienten ≥65 Jahre: Keine Dosisanpassung erforderlich bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erfoderlich (s. «Pharmakokinetik»).</p>
+      <p>Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die grössere Empfindlichkeit dieser Patientengruppe sollte eine niedrigere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen.</p>
+      <p>
+        Patienten &lt;18 Jahre: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify wurde nicht untersucht.</p>
+      <p>
+        Frauen/Männer: Keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich. </p>
+      <p>
+        Raucher: Keine Dosisanpassung bei Rauchern erforderlich.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Kontraindikationen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (s. «Zusammensetzung»).</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Die Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung bei Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen wurde nur für Schizophrenie und manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen untersucht.</p>
+      <p>Die zusätzliche Gabe eines Benzodiazepins war in den Studien mit Abilify Injektionslösung in der Indikation Agitiertheit bei Patienten mit Schizophrenie in einigen Fällen erforderlich.</p>
+      <p>Wenn eine parenterale Therapie mit Benzodiazepin, zusätzlich zu Abilify Injektionslösung, als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten bezüglich erhöhter Sedierung, kardio-respiratorischer Depression, Blutdruckveränderung sowie orthostatischer Hypotonie überwacht werden (s. «Interaktionen»).</p>
+      <p>Auch Patienten, die Abilify Injektionslösung alleine erhalten, sollten bezüglich orthostatischer Hypotonie überwacht werden. Blutdruck, Puls, Respirationsrate und Bewusstseinszustand sollten regelmässig überprüft werden.</p>
+      <p>Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abilify Injektionslösung wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Drogen- resp. Arzneimittelvergiftungen nicht untersucht. </p>
+      <p>Über das Auftreten von suizidalem Verhalten bei psychotischen Erkrankungen wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet, auch bei Behandlung mit Aripiprazol (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine enge Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten begleiten.</p>
+      <p>
+        Spätdyskinesien: Weil das Risiko von Spätdyskinesien während einer Langzeitbehandlung mit Antipsychotika zunimmt, sollte bei entsprechenden Anzeichen und Symptomen ev. die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Therapieabbruch können sich diese Symptome vorübergehend verschlechtern oder wiederauftreten. Tardive Dyskinesien können auch schon nach kurzer Zeit der Behandlung mit einem Antipsychotikum auftreten. </p>
+      <p>
+        Krampfanfälle: Wie andere Antipsychotika sollte auch Abilify bei Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht angewendet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). </p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Ältere Patienten mit Demenz assoziierter Psychose
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Bei älteren Patienten mit Demenz assoziierter Psychose, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden (inkl. Abilify) ist das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo erhöht.</p>
+      <p>In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n= 938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56–99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Abilify im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo. </p>
+      <p>Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen sie meistens entweder kardiovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher Herztod) oder infektiöser (z.B. Pneumonie) Art zu sein.</p>
+      <p>Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78–88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie (Placebo 2%, Aripiprazol 5%), Somnolenz (inkl. Sedierung) (Placebo 3%, Aripiprazol 8%) und Inkontinenz (hauptsächlich Harninkontinenz) (Placebo 1%, Aripiprazol 5%). </p>
+      <p>Aripiprazol ist nicht für die Behandlung von mit Demenz einhergehenden Psychosen und/oder Verhaltensstörungen zugelassen und wird daher nicht zur Anwendung bei dieser speziellen Patientengruppe empfohlen.</p>
+      <p>
+        Orthostatische Hypotension: Möglicherweise aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol mit orthostatischer Hypotension in Verbindung gebracht werden. Die Häufigkeit von mit orthostatischer Hypotension assoziierter Ereignisse in Placebo kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung war (N= 501): Orthostatische Hypotension (Placebo 0%, Aripiprazol 0,6%), Synkope (Placebo 0%, Aripiprazole 0,4%), orthostatischer Schwindel (Placebo 0,5%, Aripiprazol 0,2%). Die Häufigkeit einer signifikanten Änderung des Blutdrucks war statistisch nicht unterschiedlich zwischen Patienten unter Aripiprazol Injektionslösung (3,7%) und Patienten unter Placebo (3,7%).</p>
+      <p>Aripiprazol sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (Krankheitsgeschichte mit Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder Erregungsleitungsstörungen), mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit Prädisposition für Hypotension (z.B. auch bei Dehydration, Hypovolämie oder Behandlung mit Antihypertensiva).</p>
+      <p>
+        Kognitive und motorische Beeinträchtigung: In Placebo kontrollierten Studien mit Aripiprazol Injektionslösung wurde bei 9,4% der Patienten unter Abilify Injektionslösung verglichen mit 5,9% der Patienten unter Placebo über Somnolenz (inklusive Sedation) berichtet. Keine der Patienten unter Abilify Injektionslösung beendete die Studien aufgrund von Somnolenz oder Sedation.</p>
+      <p>Abilify, wie andere Antipsychotika auch, kann ev. das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).</p>
+      <p>
+        Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Im Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, inkl. Abilify, wurde über MNS, einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). </p>
+      <p>Klinische Manifestationen eines MNS sind: Fieber, Muskelrigidität, veränderte Bewusstseinslage, Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen, Herzrhythmusstörungen), Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen. Bei Anzeichen und Symptomen, die auf ein MNS hindeuten oder bei hohem Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestation von MNS müssen alle Antipsychotika, inkl. Abilify, abgesetzt werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Hyperglykämie und Diabetes mellitus
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen, inkl. Aripiprazol, behandelt wurden. Epidemiologische Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen bezüglich Hyperglykämie unter Therapie mit atypischen antipsychotischen Wirkstoffen hin.</p>
+      <p>In klinischen Studien mit Aripiprazol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse in Bezug auf Hyperglykämie (einschliesslich Diabetes) oder bei anormalen Glukose-Laborwerten. </p>
+      <p>Patienten, die mit antipsychotischen Wirkstoffen einschliesslich Abilify behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Polydispsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmässig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glukosewerte überwacht werden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Dysphagie
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Ösophageale Dysmotilität und Aspiration wurden mit der Anwendung von Antipsychotika in Verbindung gebracht. Abilify und andere Antipsychotika sollten deshalb bei Patienten, bei welchen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht, vorsichtig angewendet werden.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Interaktionen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Da Aripiprazol primär auf das ZNS wirkt, ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Medikamenten und Alkohol eingenommen wird.</p>
+      <p>Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus kann Aripiprazol möglicherweise die Wirkung bestimmter antihypertensiver Substanzen verstärken.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Abilify
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die Anwendung von Lorazepam Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abilify Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete Sedierungsintensität grösser als bei Monotherapie mit Abilify.</p>
+      <p>Der H2-Antagonist Famotidin, ein potenter Magensäureblocker, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.</p>
+      <p>Aripiprazol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A-Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosisanpassung erforderlich.</p>
+      <p>In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von Aripiprazol um 107%, während die Cmax unverändert blieb. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32% und um 47%. Die Abilify-Dosis sollte auf etwa die Hälfte der verschriebenen Dosis verringert werden, wenn Abilify zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Inhibitoren von CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.</p>
+      <p>In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Abilify in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Abilify gegeben wird, sollte die Abilify-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.</p>
+      <p>Nach Absetzen des CYP2D6- oder 3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Abilify auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.</p>
+      <p>Nach gemeinsamer Anwendung mit Carbamazepin, einem hochwirksamen Induktor von CYP3A4, waren die geometrischen Mittel der Cmax und AUC von Aripiprazol um 68% bzw. 73% niedriger im Vergleich zur Monotherapie mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Aripiprazol die geometrischen Mittel der Cmax und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Carbamazepin um 69% bzw. 71% niedriger als nach Monotherapie mit Aripiprazol.</p>
+      <p>Die Abilify-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Abilify mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Abilify auf die empfohlene Dosis reduziert werden.</p>
+      <p>Wenn entweder Valproat oder Lithium gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Aripiprazol-Konzentrationen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Möglicher Einfluss von Abilify auf andere Medikamente
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die Anwendung von Abilify Injektionslösung hat, bei gleichzeitiger Gabe, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lorazepam Injektionslösung. In einer Studie mit einmal-dosiertem, intramuskulär verabreichtem Aripiprazol (Dosis 15 mg) bei gesunden Probanden, war jedoch, bei gleichzeitiger intramuskulärer Gabe von Lorazepam (Dosis 2 mg), die beobachtete orthostatische Hypotonie ausgeprägter und länger anhaltend als bei Monotherapie mit Lorazepam.</p>
+      <p>In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10–30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), -2C9 (Warfarin), -2C19 (Omeprazol, Warfarin) und -3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und OPC-14857 (aktiver Metabolit von Aripiprazol) in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht. </p>
+      <p>Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Valproat oder Lithium eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valproat- oder Lithium-Konzentrationen.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Schwangerschaft/Stillzeit</paragraphTitle>
+      
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Schwangerschaft
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. </p>
+      <p>In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3–11 mal der mittleren steady-state AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.</p>
+      <p>Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.</p>
+      <p>Die Patientinnen sollen ihren Arzt informieren, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen. Abilify soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Stillzeit
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wurde bei säugenden Ratten in die Milch ausgeschieden. </p>
+      <p>Da nicht bekannt ist, ob Aripiprazol bei Frauen in die Milch ausgeschieden wird, soll während der Therapie mit Abilify nicht gestillt werden.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Wie bei der Therapie mit anderen Antipsychotika sollten auch Patienten unter Abilify davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie sicher sind, dass das Medikament keinen negativen Einfluss hat.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Unerwünschte Wirkungen</paragraphTitle>
+      
+      <p>Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien mit Aripiprazol Injektionslösung häufiger (≥1/100) auf als mit Placebo oder wurden als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nervensystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Akathisie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Herz 
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Tachykardie*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gefässe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Gelegentlich: orthostatische Hypotonie*, erhöhter diastolischer Blutdruck*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gastrointestinale Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Übelkeit, Erbrechen.</p>
+      <p>
+        Gelegentlich: trockener Mund*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Müdigkeit.</p>
+      <p>Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten häufiger (≥1%) auf als unter Placebo oder wurden in klinischen Studien mit oralen Formen von Aripriprazol als mögliche medizinisch relevante Nebenwirkungen (*) eingestuft: (s. «Eigenschaften/Wirkungen»):</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Psychiatrische Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%). </p>
+      <p>
+        Häufig: Angst, innere Unruhe.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nervensystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).</p>
+      <p>
+        Häufig: Schwindel, Akathisie, Schläfrigkeit, Sedation, Tremor, extrapyramidale Symptome (z.B. Dystonie, Parkinsonismus, Akathisie, Dyskinesie).</p>
+      <p>
+        Gelegentlich: Spätdyskinesien*, Krampfanfälle*.</p>
+      <p>
+        Selten: malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)*.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Augen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: verschwommenes Sehen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Herz
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Tachykardie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gefässe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: orthostatische Hypotonie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gastrointestinale Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Sehr häufig: Übelkeit (11%).</p>
+      <p>
+        Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, erhöhter Speichelfluss.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Häufig: Müdigkeit.</p>
+      <p>Die folgenden Angaben beziehen sich auf mit anderen galenischen Formen erhaltene Daten. Abilify Injektionslösung ist für eine Langzeitbehandlung nicht geeignet.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Extrapyramidale Symptome (EPS)
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.</p>
+      <p>
+        Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollieren Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Laborwerte
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.</p>
+      <p>Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Post-Marketing Erfahrung
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Ebenfalls wurde während der Post-Marketing-Beobachtungsphase über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist nicht bekannt (kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden):</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Blut- und Lymphsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Immunsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Allergische Reaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Pruritus, Urticaria, Hautausschlag oder Laryngospasmus).</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Endokrine Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperglykämie, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, diabetisches hyperosmolares Koma.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, Hyponaträmie, Anorexie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Psychiatrische Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nervensystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Sprachstörung, Grand-mal Epilepsie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gefässe
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Synkope, Hypertonie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Atmungsorgane
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aspirationspneumonie.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Gastrointestinale Störungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Pankreatitis, Dysphagie, Magenbeschwerden, Bauchbeschwerden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Leber und Galle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hepatitis, Ikterus.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Haut
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Hyperhidrosis.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Muskelskelettsystem
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Myalgie, Rhabdomyolyse, Steiffheit.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Nieren und Harnwege
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Harnretention, Harninkontinenz.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Reproduktionssystem und Brust
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Priapismus.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Brustschmerzen, Störung der Temperaturregulation (z.B. Hypothermie, Pyrexie), periphere Ödeme.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Untersuchungen
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Erhöhung der Alanin Aminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartat Aminotransferase (AST), Erhöhung der γ-Glutamyltransferase (γ-GT), Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, erhöhter Blutzucker, Blutzuckerschwankung, erhöhtes glycosyliertes Hämoglobin.</p>
+      <p>Das Risiko für Dyslipidämien wird beobachtet und untersucht.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Überdosierung</paragraphTitle>
+      
+      <p>Während klinischen Studien und Post-Marketing Erfahrung führten unbeabsichtigte oder beabsichtigte Überdosierungen von bis zu ca. 1260 mg Aripiprazol in keinem Fall zum Tode. Die beobachteten Anzeichen und Symptome von möglicher medizinischer Wichtigkeit beinhalteten Lethargie, Blutdruckerhöhung, Somnolenz, Tachykardie und Erbrechen. Zusätzlich gab es Berichte von unbeabsichtigten Überdosierungen bei Kindern. In keinem Fall führten die Überdosierungen mit bis zu 195 mg zum Tode. Die gemeldeten Anzeichen und Symptome mit möglicher medizinischer Wichtigkeit beinhalteten Somnolenz und vorübergehender Bewusstlosigkeit. Bei denjenigen Patienten, die hospitalisiert wurden, gab es keine Berichte die auf klinisch signifikante Auswirkungen bzgl. Vitalzeichen, Laboruntersuchungen oder EKG hinwiesen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Behandlung einer Abilify-Überdosierung
+        
+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden sowie unterstützende Massnahmen umfassen, wie Freihalten der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung. Der mögliche Einfluss anderer Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Folglich sollte die kardiovaskuläre Überwachung sofort beginnen, und es sollte eine dauernde elektrokardiographische Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Bei vermuteter oder vorliegender Überdosierung ist eine engmaschige medizinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat. </p>
+      <p>
+        Aktivkohle (bei oraler Überdosierung): Die Verabreichung von 50 g Aktivkohle 1 Stunde nach Abilify verringerte die AUC von Aripiprazol um 51% und die Cmax um 41%. Dies deutet darauf hin, dass Aktivkohle bei Überdosierung wirksam sein kann.</p>
+      <p>
+        Hämodialyse: Keine Erfahrungswerte bei Überdosierung. Da Aripiprazol nicht unverändert durch die Nieren ausgeschieden wird und eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse erfolgversprechend ist.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Eigenschaften/Wirkungen</paragraphTitle>
+      
+      <p>ATC-Code: N05AX12</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Die Wirkung von Abilify bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen beruht in erster Linie auf Aripiprazol. Der genaue Wirkungsmechanismus ist, wie bei anderen bei der Schizophrenie bzw. Bipolar-I-Störungen wirksamen Medikamenten, nicht vollständig sicher geklärt. Die Wirkung wird derzeit hauptsächlich auf die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität an den Dopamin D2- und Serotonin-5HT1a-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5HT2a-Rezeptoren zurückgeführt. </p>
+      <p>
+        In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.</p>
+      <p>
+        Im Tiermodell zeigte Aripiprazol antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. </p>
+      <p>
+        Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen. </p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Klinische Wirksamkeit
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Agitiertheit bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störungen mit Aripiprazol Injektionslösung: In zwei kurzzeitigen (24 Stunden), placebo-kontrollierten Studien an 554 schizophrenen Patienten mit Agitiertheit und Verhaltensstörungen zeigte Aripiprazol Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo und war mit Haloperidol vergleichbar. </p>
+      <p>In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie (24 Stunden) mit 291 Patienten mit einer bipolaren Störung, welche Agitiertheit und Verhaltensstörungen aufwiesen, zeigte Aripiprazol Injektionslösung eine statistisch signifikante Verbesserung der Agitiertheit/Verhaltenssymptome im Vergleich zu Placebo.</p>
+      <p>In diesen drei Studien lag der mittlere PANSS Excited Component (maximal möglicher Score = 35) für Patienten, welche in die Studien aufgenommen wurden bei 19 (Bereich 15 bis 34). Alle Patienten waren in der Lage die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abzugeben. Schwere akute Erregungszustände wurden in diesen Studien nicht systematisch untersucht.</p>
+      <p>In den zwei Studien, welche schizophrene Patienten einschloss, durfte eine Benzodiazepin Co-Medikation erst eine Stunde nach der zweiten Aripiprazol-Injektion verabreicht werden. 13% bzw. 8% der mit der empfohlenen Dosis von 9,75 mg Aripiprazol behandelten Patienten benötigten eine Benzodiazepin Co-Medikation (Haloperidol 11% bzw. 12%, Placebo 21% bzw. 19%).</p>
+      <p>Bezüglich klinischer Wirksamkeit von oral verabreichtem Aripiprazol siehe Fachinformation von Abilify Tabletten.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Pharmakokinetik</paragraphTitle>
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+          Absorption
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol Injektionslösung als einzelne Dosis intramuskulär verabreicht, wird gut absorbiert und zeigt eine absolute Bioverfügbarkeit von 100%. Die AUC für Aripiprazol in den ersten 2 Stunden nach einer intramuskulären Injektion war um 90% höher als die AUC nach der gleichen Dosis als Tablette; die systemische Exposition war ähnlich zwischen den beiden Formulierungen. In zwei Studien an gesunden Probanden betrug die mittlere Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel 1 und 3 Sunden nach intramuskulärer Verabreichung.</p>
+      <paragraphSubtitle>
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+          Distribution
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wird im gesamten Körper mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt. In therapeutischen Konzentrationen wird Aripiprazol zu über 99% an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Metabolismus
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Aripiprazol wird primär in der Leber, hauptsächlich über 3 Biotransformationswege, metabolisiert: Dehydrogenierung, Hydroxylierung und N-Dealkylierung.</p>
+      <p>
+        In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und -2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird. </p>
+      <p>Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von OPC-14857 ca. 39% der AUC von Aripiprazol im Plasma.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Elimination
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Ungefähr 8% der Kaukasier fehlt die Fähigkeit CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Diese werden als «poor metabolizers» (PM) klassifiziert, wobei der Rest «extensive metabolizers» (EM) sind. PMs haben eine ca. 80% erhöhte Aripiprazol-Exposition und eine ca. 30% verminderte Exposition des aktiven Metaboliten verglichen zu den EMs. Dies führt zu einer ca. 60% höheren Exposition des gesamten aktiven Teils einer verabreichten Aripiprazol-Dosis verglichen mit EMs.</p>
+      <p>Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.</p>
+      <p>Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.</p>
+      <p>Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.</p>
+      <paragraphSubtitle>
+        
+          Kinetik spezieller Patientengruppen
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>
+        Niereninsuffizienz: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance &lt;30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.</p>
+      <p>
+        Leberinsuffizienz: Eine Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis (15 mg Aripiprazol) an Probanden mit Leberzirrhose unterschiedlichen Schweregrades (Child-Pugh-Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt der Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und OPC-14857, aber die Studie umfasste nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klasse C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.</p>
+      <p>
+        Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol bei gesunden älteren und jüngeren erwachsenen Probanden war nicht unterschiedlich. Ebenso zeigten sich bei einer pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.</p>
+      <p>
+        Spezielle Populationen: Eine populations-spezifische Analyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der ethnischen Zugehörigkeit oder der Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol.</p>
+      <p>
+        Frauen/Männer: Die Pharmakokinetik von Aripiprazol war sowohl bei gesunden Probanden wie auch bei schizophrenen Patienten zwischen Männern und Frauen nicht unterschiedlich.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Präklinische Daten</paragraphTitle>
+      
+      <p>Die Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war in den Konzentrationen 2 und 4 mg/ml lokal gut verträglich. Höhere Konzentrationen führten zu lokalen Irritationen und 7,5 mg/ml induzierten bei Kaninchen eine Steigerung der CPK Werte.</p>
+      <p>Die intravenöse (bei Ratten) und intramuskuläre (bei Affen) Verabreichung von Aripiprazol Injektionslösung war systemisch gut verträglich und zeigte nach wiederholter Gabe keine direkte Toxizität auf die Zielorgane bei Ratten und Affen, wobei die systemische Exposition (AUC) das 15-fache (Ratten) bzw. das 5-fache (Affen) der Humanexposition betrug (entsprechend einer empfohlenen maximalen Humandosis von 30 mg i.m.).</p>
+      <p>In Toxizitätsstudien zur Reproduktion (i.v. Verabreichung), bei maternalen Exposition bis zum 15-fachen (Ratte) bzw. 29-fachen (Hase) der Humanexposition (entsprechend 30 mg), wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.</p>
+      <p>Untersuchungen an Kalium-Kanälen haben Hinweise auf ein QT-verlängerndes Potential gezeigt; die IC50 lag bei 117,9 ng/ml. Die In-vitro-Versuche wurden mit serumfreien Kulturen durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung besitzt und deshalb beim Menschen eine geringe freie Konzentration von Aripiprazol vorliegen wird.</p>
+      <p>Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen. Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich in einer Dosierung bzw. Exposition beobachtet, welche die maximale Dosis bzw. Exposition beim Menschen deutlich überschritten, was für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung hat.</p>
+      <p>In einer Dosierung von 20–60 mg/kg/Tag (6,5–19,5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.</p>
+      <p>Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25–125 mg/kg/Tag (16–81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m² Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.</p>
+      <p>Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).</p>
+      <p>In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1–0,9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5–5× berechnet auf mg/m² Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m² Körperoberfläche).</p>
+      <p>Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).</p>
+      <p>Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.</p>
+      <p>Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Sonstige Hinweise</paragraphTitle>
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+      <paragraphSubtitle>
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+          Haltbarkeit
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.</p>
+      <p>Aus mikrobiologischen Gründen ist das Arzneimittel unmittelbar nach Anbruch zu verwenden, nicht benutzte Restmengen verwerfen.</p>
+      <paragraphSubtitle>
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+          Besondere Lagerungshinweise
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+      </paragraphSubtitle>
+      <p>Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalverpackung lagern.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zulassungsnummer</paragraphTitle>
+      
+      <p>57813 (Swissmedic).</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Zulassungsinhaberin</paragraphTitle>
+      
+      <p>Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.</p>
+    </paragraph><paragraph>
+      
+        <paragraphTitle>Stand der Information</paragraphTitle>
+      
+      <p>Februar 2009.</p>
+    </paragraph></fi>
+</monographies>