@nahisaho/satori 0.9.0 → 0.11.0

package/src/.github/skills/scientific-pharmacogenomics/SKILL.md

@@ -0,0 +1,342 @@
+---
+name: scientific-pharmacogenomics
+description: |
+  ファーマコゲノミクス (薬理ゲノム学) 解析スキル。PharmGKB/ClinPGx による
+  遺伝子-薬物相互作用照会、CPIC ガイドライン取得・解釈、Star アレル分類、
+  代謝酵素表現型判定 (PM/IM/NM/RM/UM)、FDA 薬理ゲノムバイオマーカー、
+  投与量レコメンデーション、PGx レポート生成を統合した
+  個別化薬物療法支援パイプライン。
+---
+
+# Scientific Pharmacogenomics
+
+遺伝子型に基づく薬物選択・用量調整を支援する
+ファーマコゲノミクスパイプライン。CPIC/DPWG ガイドライン・PharmGKB・
+FDA PGx バイオマーカーのデータベース照会と解釈を統合。
+
+## When to Use
+
+- 遺伝子型に基づく薬物選択・投与量調整が必要なとき
+- CPIC/DPWG ガイドラインの系統的照会が必要なとき
+- Star アレル分類・代謝酵素表現型 (PM/IM/NM/RM/UM) を判定するとき
+- FDA 承認ファーマコゲノミクスバイオマーカーを確認するとき
+- 個別化薬物療法レポートを生成するとき
+
+---
+
+## Quick Start
+
+## 1. 遺伝子-薬物相互作用照会
+
+```python
+import pandas as pd
+import json
+
+
+def query_gene_drug_interactions(gene_symbol, data_source="PharmGKB"):
+    """
+    遺伝子-薬物相互作用の照会。
+
+    主要 PGx 遺伝子:
+    - CYP2D6: コデイン, タモキシフェン, トラマドール
+    - CYP2C19: クロピドグレル, エスシタロプラム, オメプラゾール
+    - CYP2C9: ワルファリン, フェニトイン
+    - CYP3A5: タクロリムス
+    - DPYD: フルオロウラシル, カペシタビン
+    - TPMT/NUDT15: アザチオプリン, 6-MP
+    - UGT1A1: イリノテカン
+    - SLCO1B1: シンバスタチン
+    - HLA-B: アバカビル (*57:01), カルバマゼピン (*15:02)
+    - VKORC1: ワルファリン
+    """
+    print(f"  Querying {data_source} for gene: {gene_symbol}")
+
+    # PharmGKB の主要フィールド
+    query_fields = {
+        "gene": gene_symbol,
+        "clinical_annotations": "Tier 1A-3",
+        "drug_labels": "FDA/EMA/PMDA/HCSC",
+        "guideline_annotations": "CPIC/DPWG/CPNDS",
+        "variant_annotations": "Clinical significance",
+        "pathway_annotations": "PK/PD pathways",
+    }
+
+    return query_fields
+
+
+def get_cpic_guidelines(gene_symbol=None, drug_name=None):
+    """
+    CPIC ガイドラインの取得。
+
+    CPIC Level:
+    - Level A: 処方変更を義務付ける強力なエビデンス
+    - Level A/B: 処方変更を推奨するエビデンス
+    - Level B: 考慮すべきエビデンス
+    - Level C: 情報提供レベル
+    - Level D: 有用なデータなし
+    """
+    print(f"  Querying CPIC guidelines:")
+    if gene_symbol:
+        print(f"    Gene: {gene_symbol}")
+    if drug_name:
+        print(f"    Drug: {drug_name}")
+
+    return {"gene": gene_symbol, "drug": drug_name, "level": "pending"}
+```
+
+## 2. Star アレル分類・表現型判定
+
+```python
+import pandas as pd
+import numpy as np
+
+
+def star_allele_annotation(gene, genotype_variants):
+    """
+    Star アレル分類パイプライン。
+
+    PharmCAT (Pharmacogenomics Clinical Annotation Tool) 互換の
+    Star アレルコール → 表現型変換。
+
+    Parameters:
+        gene: 対象遺伝子 (e.g., "CYP2D6")
+        genotype_variants: {rsID: genotype} 辞書
+    """
+    # CYP2D6 Star アレル例
+    cyp2d6_alleles = {
+        "*1": {"function": "Normal", "activity_score": 1.0},
+        "*2": {"function": "Normal", "activity_score": 1.0},
+        "*3": {"function": "No function", "activity_score": 0.0},
+        "*4": {"function": "No function", "activity_score": 0.0},
+        "*5": {"function": "No function (gene deletion)", "activity_score": 0.0},
+        "*6": {"function": "No function", "activity_score": 0.0},
+        "*9": {"function": "Decreased", "activity_score": 0.5},
+        "*10": {"function": "Decreased", "activity_score": 0.25},
+        "*17": {"function": "Decreased", "activity_score": 0.5},
+        "*41": {"function": "Decreased", "activity_score": 0.5},
+    }
+
+    print(f"  Gene: {gene}")
+    print(f"  Variants provided: {len(genotype_variants)}")
+    print(f"  Reference: PharmCAT + PharmVar")
+
+    return cyp2d6_alleles
+
+
+def determine_metabolizer_phenotype(gene, diplotype, activity_scores):
+    """
+    Activity Score ベースの代謝酵素表現型判定。
+
+    表現型分類:
+    - PM (Poor Metabolizer): AS = 0
+    - IM (Intermediate Metabolizer): 0 < AS < 1.25
+    - NM (Normal Metabolizer): 1.25 ≤ AS ≤ 2.25
+    - RM (Rapid Metabolizer): 2.25 < AS ≤ 3.0 (CYP2C19 のみ)
+    - UM (Ultra-rapid Metabolizer): AS > 3.0 or gene duplication
+    """
+    as1, as2 = activity_scores
+    total_as = as1 + as2
+
+    if total_as == 0:
+        phenotype = "PM (Poor Metabolizer)"
+    elif total_as < 1.25:
+        phenotype = "IM (Intermediate Metabolizer)"
+    elif total_as <= 2.25:
+        phenotype = "NM (Normal Metabolizer)"
+    elif total_as <= 3.0:
+        phenotype = "RM (Rapid Metabolizer)"
+    else:
+        phenotype = "UM (Ultra-rapid Metabolizer)"
+
+    print(f"  Gene: {gene}")
+    print(f"  Diplotype: {diplotype}")
+    print(f"  Activity Score: {as1} + {as2} = {total_as}")
+    print(f"  Phenotype: {phenotype}")
+
+    # CPIC 投与量レコメンデーション
+    if gene == "CYP2D6" and "PM" in phenotype:
+        print("  ⚠ CPIC: コデイン禁忌 (モルフィンへの変換不可)")
+        print("  ⚠ CPIC: タモキシフェン → 代替薬を推奨")
+
+    return {"gene": gene, "diplotype": diplotype,
+            "activity_score": total_as, "phenotype": phenotype}
+```
+
+## 3. FDA PGx バイオマーカー照会
+
+```python
+import pandas as pd
+
+
+def query_fda_pgx_biomarkers(drug_name=None, gene_name=None,
+                               biomarker_type=None):
+    """
+    FDA 承認ファーマコゲノミクスバイオマーカーの照会。
+
+    FDA PGx Labeling Categories:
+    - Required: テスト必須 (e.g., HLA-B*57:01 for abacavir)
+    - Recommended: テスト推奨
+    - Actionable: PGx 情報あり
+    - Informative: 参考情報
+
+    300+ の遺伝子-薬物ペアが FDA ラベルに記載。
+    """
+    print("  Querying FDA Pharmacogenomic Biomarkers:")
+    if drug_name:
+        print(f"    Drug: {drug_name}")
+    if gene_name:
+        print(f"    Gene: {gene_name}")
+    if biomarker_type:
+        print(f"    Type: {biomarker_type}")
+
+    # FDA 主要バイオマーカー例
+    key_biomarkers = [
+        {"gene": "HLA-B*57:01", "drug": "Abacavir", "action": "Required",
+         "recommendation": "HLA-B*57:01 陽性 → 禁忌 (過敏反応リスク)"},
+        {"gene": "CYP2C19", "drug": "Clopidogrel", "action": "Actionable",
+         "recommendation": "PM → 代替抗血小板薬 (ticagrelor/prasugrel)"},
+        {"gene": "DPYD", "drug": "5-FU/Capecitabine", "action": "Recommended",
+         "recommendation": "PM → 用量 50% 減量 or 代替薬"},
+        {"gene": "UGT1A1*28", "drug": "Irinotecan", "action": "Recommended",
+         "recommendation": "TA7/TA7 → 初回投与量減量"},
+        {"gene": "TPMT/NUDT15", "drug": "Azathioprine", "action": "Recommended",
+         "recommendation": "PM → 10%用量 or 代替薬"},
+    ]
+
+    return pd.DataFrame(key_biomarkers)
+
+
+def pgx_dosing_recommendation(gene, phenotype, drug):
+    """
+    表現型に基づく CPIC 投与量レコメンデーション生成。
+    """
+    # CPIC 投与量テーブル例 (CYP2C19 × Clopidogrel)
+    cpic_table = {
+        ("CYP2C19", "UM", "Clopidogrel"): "標準用量 75 mg/day",
+        ("CYP2C19", "RM", "Clopidogrel"): "標準用量 75 mg/day",
+        ("CYP2C19", "NM", "Clopidogrel"): "標準用量 75 mg/day",
+        ("CYP2C19", "IM", "Clopidogrel"): "代替抗血小板薬を推奨 (ticagrelor/prasugrel)",
+        ("CYP2C19", "PM", "Clopidogrel"): "代替抗血小板薬を推奨 (ticagrelor/prasugrel)",
+    }
+
+    key = (gene, phenotype.split(" ")[0], drug)
+    recommendation = cpic_table.get(key, "ガイドライン情報なし")
+
+    result = {
+        "gene": gene,
+        "phenotype": phenotype,
+        "drug": drug,
+        "recommendation": recommendation,
+        "source": "CPIC",
+        "evidence_level": "Level A",
+    }
+
+    print(f"  PGx Dosing Recommendation:")
+    print(f"    Gene: {gene} | Phenotype: {phenotype}")
+    print(f"    Drug: {drug}")
+    print(f"    Recommendation: {recommendation}")
+
+    return result
+```
+
+## 4. PGx レポート生成
+
+```python
+import json
+import pandas as pd
+from datetime import datetime
+
+
+def generate_pgx_report(patient_results, output_file="results/pgx_report.json"):
+    """
+    包括的 PGx レポート生成。
+
+    含まれる情報:
+    - 患者遺伝子型サマリ
+    - Star アレル → 表現型マッピング
+    - 各薬物の CPIC/DPWG レコメンデーション
+    - FDA バイオマーカーステータス
+    - アクショナブル所見ハイライト
+    """
+    import os
+    os.makedirs(os.path.dirname(output_file), exist_ok=True)
+
+    report = {
+        "report_type": "Pharmacogenomics Report",
+        "generated_at": datetime.now().isoformat(),
+        "patient_id": patient_results.get("patient_id", "anonymous"),
+        "genes_tested": [],
+        "actionable_findings": [],
+        "drug_recommendations": [],
+    }
+
+    for gene_result in patient_results.get("gene_results", []):
+        gene_entry = {
+            "gene": gene_result["gene"],
+            "diplotype": gene_result["diplotype"],
+            "phenotype": gene_result["phenotype"],
+            "activity_score": gene_result.get("activity_score"),
+        }
+        report["genes_tested"].append(gene_entry)
+
+        # アクショナブル所見の抽出
+        if "PM" in gene_result["phenotype"] or "UM" in gene_result["phenotype"]:
+            report["actionable_findings"].append({
+                "gene": gene_result["gene"],
+                "phenotype": gene_result["phenotype"],
+                "clinical_significance": "Actionable — 投与量調整/代替薬検討を推奨",
+            })
+
+    with open(output_file, "w") as f:
+        json.dump(report, f, ensure_ascii=False, indent=2)
+
+    print(f"  PGx Report generated: {output_file}")
+    print(f"  Genes tested: {len(report['genes_tested'])}")
+    print(f"  Actionable findings: {len(report['actionable_findings'])}")
+
+    return report
+```
+
+## References
+
+### Output Files
+
+| ファイル | 形式 |
+|---|---|
+| `results/pgx_report.json` | JSON |
+| `results/gene_drug_interactions.csv` | CSV |
+| `results/star_allele_calls.csv` | CSV |
+| `results/dosing_recommendations.csv` | CSV |
+| `figures/pgx_phenotype_summary.png` | PNG |
+
+### 利用可能ツール
+
+> [ToolUniverse](https://github.com/mims-harvard/ToolUniverse) SMCP 経由で利用可能な外部ツール。
+
+| カテゴリ | 主要ツール | 用途 |
+|---|---|---|
+| PharmGKB | `PharmGKB_search_drugs` | 薬物検索 (遺伝子関連) |
+| PharmGKB | `PharmGKB_search_genes` | PGx 遺伝子検索 |
+| PharmGKB | `PharmGKB_get_drug_details` | 薬物詳細 (クロスリファレンス) |
+| PharmGKB | `PharmGKB_get_gene_details` | 遺伝子詳細 (アレル情報) |
+| PharmGKB | `PharmGKB_get_clinical_annotations` | 遺伝子-薬物臨床アノテーション |
+| PharmGKB | `PharmGKB_get_dosing_guidelines` | CPIC/DPWG 用量ガイドライン |
+| PharmGKB | `PharmGKB_search_variants` | 遺伝的変異検索 |
+| FDA | `fda_pharmacogenomic_biomarkers` | FDA PGx バイオマーカー一覧 |
+| FDA | `FDA_get_pharmacogenomics_info_by_drug_name` | 薬物名で PGx 情報取得 |
+| FDA | `FDA_get_drug_name_by_pharmacogenomics` | PGx から薬物名取得 |
+| OpenTargets | `OpenTargets_drug_pharmacogenomics_data` | 薬物 PGx データ |
+
+### 参照スキル
+
+| スキル | 関連 |
+|---|---|
+| `scientific-variant-interpretation` | ACMG/AMP バリアント解釈 |
+| `scientific-pharmacovigilance` | 市販後安全性監視 |
+| `scientific-clinical-decision-support` | 臨床意思決定 |
+| `scientific-precision-oncology` | 腫瘍 PGx (OncoKB) |
+| `scientific-population-genetics` | 集団間アレル頻度差 |
+
+### 依存パッケージ
+
+`pandas`, `numpy`, `json`

package/src/.github/skills/scientific-population-genetics/SKILL.md

@@ -0,0 +1,336 @@
+---
+name: scientific-population-genetics
+description: |
+  集団遺伝学解析スキル。アレル頻度解析・Hardy-Weinberg 平衡検定・
+  集団構造解析（PCA / ADMIXTURE）・Fst 分化指標・選択圧検出（iHS / XP-EHH）・
+  連鎖不平衡（LD）解析・GWAS Catalog / gnomAD データ統合パイプライン。
+---
+
+# Scientific Population Genetics
+
+集団遺伝学に特化した解析パイプラインを提供する。
+アレル頻度、集団構造、遺伝的分化、自然選択シグナル、
+連鎖不平衡の解析を体系的に扱い、GWAS Catalog・gnomAD との統合を支援する。
+
+## When to Use
+
+- アレル頻度分布や Hardy-Weinberg 平衡を検定するとき
+- 集団構造（PCA / ADMIXTURE / STRUCTURE）を解析するとき
+- 集団間の遺伝的分化（Fst）を評価するとき
+- 自然選択シグナル（iHS / Tajima's D / XP-EHH）を検出するとき
+- GWAS 関連バリアントの集団遺伝学的解釈を行うとき
+
+---
+
+## Quick Start
+
+## 1. QC・アレル頻度解析
+
+```python
+import numpy as np
+import pandas as pd
+
+def genotype_qc(plink_prefix, mind=0.02, geno=0.02, maf=0.01,
+                  hwe_p=1e-6):
+    """
+    ジェノタイプ QC パイプライン（PLINK 2）。
+
+    フィルタリング基準:
+      - --mind: 個体ミッシング率 ≤ mind
+      - --geno: SNP ミッシング率 ≤ geno
+      - --maf: Minor Allele Frequency ≥ maf
+      - --hwe: Hardy-Weinberg p ≥ hwe_p（コントロールのみ）
+
+    追加 QC:
+      - 性別不一致チェック
+      - IBD 推定（近親者除外: π̂ > 0.25）
+      - PCA アウトライアー除外
+    """
+    import subprocess
+
+    # Step 1: ミッシング率フィルタ
+    cmd = (f"plink2 --bfile {plink_prefix} "
+           f"--mind {mind} --geno {geno} --maf {maf} "
+           f"--hwe {hwe_p} "
+           f"--make-bed --out {plink_prefix}_qc")
+    subprocess.run(cmd, shell=True, check=True)
+
+    # Step 2: IBD 推定（近親者検出）
+    cmd = (f"plink2 --bfile {plink_prefix}_qc "
+           f"--indep-pairwise 50 5 0.2 --out {plink_prefix}_prune")
+    subprocess.run(cmd, shell=True, check=True)
+
+    cmd = (f"plink2 --bfile {plink_prefix}_qc "
+           f"--extract {plink_prefix}_prune.prune.in "
+           f"--genome --out {plink_prefix}_ibd")
+    subprocess.run(cmd, shell=True, check=True)
+
+    return f"{plink_prefix}_qc"
+
+
+def allele_frequency_stats(genotype_matrix, populations):
+    """
+    集団別アレル頻度統計。
+
+    算出指標:
+      - MAF: Minor Allele Frequency
+      - Het: Observed heterozygosity = n_het / n_total
+      - Expected Het (He): 2pq
+      - HWE: Hardy-Weinberg 平衡検定 (χ² test)
+        H₀: f(AA) = p², f(Aa) = 2pq, f(aa) = q²
+    """
+    from scipy.stats import chi2
+
+    results = []
+    for pop in populations["population"].unique():
+        pop_idx = populations[populations["population"] == pop].index
+        geno_pop = genotype_matrix.loc[pop_idx]
+
+        for snp in geno_pop.columns:
+            counts = geno_pop[snp].value_counts()
+            n = counts.sum()
+            n_0 = counts.get(0, 0)  # AA
+            n_1 = counts.get(1, 0)  # Aa
+            n_2 = counts.get(2, 0)  # aa
+
+            p = (2 * n_0 + n_1) / (2 * n)
+            q = 1 - p
+            maf = min(p, q)
+
+            # HWE test
+            exp_0 = n * p**2
+            exp_1 = n * 2*p*q
+            exp_2 = n * q**2
+            if exp_0 > 0 and exp_1 > 0 and exp_2 > 0:
+                chi2_stat = ((n_0-exp_0)**2/exp_0 + (n_1-exp_1)**2/exp_1 +
+                              (n_2-exp_2)**2/exp_2)
+                hwe_p = 1 - chi2.cdf(chi2_stat, df=1)
+            else:
+                hwe_p = 1.0
+
+            het_obs = n_1 / n
+            het_exp = 2 * p * q
+
+            results.append({
+                "snp": snp, "population": pop,
+                "MAF": round(maf, 4), "p": round(p, 4),
+                "Het_obs": round(het_obs, 4), "Het_exp": round(het_exp, 4),
+                "HWE_p": round(hwe_p, 6),
+            })
+
+    return pd.DataFrame(results)
+```
+
+## 2. 集団構造解析
+
+```python
+def population_structure(plink_prefix, n_components=10, method="pca"):
+    """
+    集団構造解析。
+
+    method:
+      - "pca": 主成分分析 — 集団間の遺伝的差異を 2D/3D で可視化
+      - "admixture": ADMIXTURE — 各個体の祖先集団比率を推定
+        K=2〜10 を試行し、CV error 最小の K を選択
+
+    PCA on genotypes:
+      X を (n_samples × n_snps) ジェノタイプ行列として
+      共分散行列 C = XᵀX / n_snps の固有値分解
+    """
+    import subprocess
+
+    if method == "pca":
+        cmd = (f"plink2 --bfile {plink_prefix} "
+               f"--pca {n_components} --out {plink_prefix}_pca")
+        subprocess.run(cmd, shell=True, check=True)
+
+        eigenvec = pd.read_csv(f"{plink_prefix}_pca.eigenvec", sep="\t")
+        eigenval = pd.read_csv(f"{plink_prefix}_pca.eigenval", header=None)
+        var_explained = eigenval[0] / eigenval[0].sum()
+
+        print(f"  PCA: PC1={var_explained[0]:.3f}, PC2={var_explained[1]:.3f}")
+        return eigenvec, var_explained
+
+    elif method == "admixture":
+        cv_errors = {}
+        for K in range(2, 11):
+            cmd = f"admixture --cv {plink_prefix}.bed {K}"
+            result = subprocess.run(cmd, shell=True, capture_output=True, text=True)
+            # CV error 抽出
+            for line in result.stdout.split("\n"):
+                if "CV error" in line:
+                    cv_errors[K] = float(line.split(": ")[1])
+
+        best_K = min(cv_errors, key=cv_errors.get)
+        Q = pd.read_csv(f"{plink_prefix}.{best_K}.Q", sep=" ", header=None)
+
+        print(f"  ADMIXTURE: best K={best_K} (CV error={cv_errors[best_K]:.4f})")
+        return Q, cv_errors, best_K
+```
+
+## 3. 遺伝的分化（Fst）
+
+```python
+def calculate_fst(genotype_matrix, populations, method="weir_cockerham"):
+    """
+    集団間遺伝的分化指標 Fst 算出。
+
+    Weir-Cockerham (1984) 推定量:
+      F_ST = σ²_a / (σ²_a + σ²_b + σ²_w)
+      σ²_a: 集団間分散
+      σ²_b: 集団内個体間分散
+      σ²_w: 個体内（アレル間）分散
+
+    解釈:
+      Fst = 0: 分化なし（パンミクシア）
+      0 < Fst < 0.05: 低分化
+      0.05 ≤ Fst < 0.15: 中程度の分化
+      0.15 ≤ Fst < 0.25: 大きな分化
+      Fst ≥ 0.25: 非常に大きな分化
+
+    genome-wide Fst: 全 SNP の加重平均
+    per-SNP Fst: 局所的適応シグナルの検出
+    """
+    pop_labels = populations["population"]
+    unique_pops = pop_labels.unique()
+
+    fst_per_snp = []
+    for snp in genotype_matrix.columns:
+        # 集団別アレル頻度
+        pop_freqs = {}
+        pop_sizes = {}
+        for pop in unique_pops:
+            idx = pop_labels[pop_labels == pop].index
+            geno = genotype_matrix.loc[idx, snp].dropna()
+            p = (2 * (geno == 0).sum() + (geno == 1).sum()) / (2 * len(geno))
+            pop_freqs[pop] = p
+            pop_sizes[pop] = len(geno)
+
+        # Weir-Cockerham Fst
+        n_pops = len(unique_pops)
+        n_total = sum(pop_sizes.values())
+        p_bar = sum(pop_freqs[p] * pop_sizes[p] for p in unique_pops) / n_total
+        n_bar = n_total / n_pops
+
+        MSP = sum(pop_sizes[p] * (pop_freqs[p] - p_bar)**2
+                   for p in unique_pops) / (n_pops - 1)
+        MSG = sum(pop_sizes[p] * pop_freqs[p] * (1 - pop_freqs[p])
+                   for p in unique_pops) / (n_total - n_pops)
+
+        nc = (n_total - sum(n**2 for n in pop_sizes.values()) / n_total) / (n_pops - 1)
+
+        if (MSP + (nc - 1) * MSG) > 0:
+            fst = (MSP - MSG) / (MSP + (nc - 1) * MSG)
+        else:
+            fst = 0
+
+        fst_per_snp.append({"snp": snp, "Fst": max(fst, 0), "p_bar": p_bar})
+
+    fst_df = pd.DataFrame(fst_per_snp)
+    genome_fst = fst_df["Fst"].mean()
+
+    print(f"  Fst: genome-wide={genome_fst:.4f}, "
+          f"max per-SNP={fst_df['Fst'].max():.4f}")
+    return fst_df, genome_fst
+```
+
+## 4. 自然選択シグナル検出
+
+```python
+def selection_scan(haplotype_matrix, positions, method="ihs"):
+    """
+    自然選択シグナルの検出。
+
+    method:
+      - "ihs": Integrated Haplotype Score — ローカル正の選択
+        |iHS| > 2: 選択シグナル候補
+      - "tajima_d": Tajima's D — 中立性検定
+        D > 0: バランス選択 or 集団縮小
+        D < 0: 正の選択 or 集団拡大  
+        D ≈ 0: 中立進化
+      - "xpehh": Cross-Population EHH — 集団間正の選択
+
+    iHS:
+      各 SNP について、派生アレル (derived) と祖先アレル (ancestral) の
+      Extended Haplotype Homozygosity (EHH) を比較。
+      iHS = ln(iHH_A / iHH_D)  → 標準化
+    """
+    if method == "tajima_d":
+        # スライディングウィンドウ Tajima's D
+        from allel import tajima_d
+        import allel
+
+        D_values = []
+        window_size = 50000
+        step = 10000
+
+        for start in range(0, positions[-1], step):
+            end = start + window_size
+            mask = (positions >= start) & (positions < end)
+            if mask.sum() > 5:
+                ac = allel.AlleleCountsArray(
+                    haplotype_matrix[:, mask].sum(axis=0).reshape(-1, 1))
+                D = tajima_d(ac)
+                D_values.append({"start": start, "end": end, "D": D,
+                                  "n_snps": mask.sum()})
+
+        df = pd.DataFrame(D_values)
+        print(f"  Tajima's D: mean={df['D'].mean():.3f}, "
+              f"range=[{df['D'].min():.3f}, {df['D'].max():.3f}]")
+        return df
+
+    elif method == "ihs":
+        import allel
+        ihs = allel.ihs(haplotype_matrix, positions)
+        # 標準化
+        ihs_std = (ihs - np.nanmean(ihs)) / np.nanstd(ihs)
+
+        n_sig = np.sum(np.abs(ihs_std) > 2)
+        print(f"  iHS: {n_sig} candidate regions (|iHS|>2)")
+        return ihs_std
+```
+
+## References
+
+### Output Files
+
+| ファイル | 形式 |
+|---|---|
+| `results/allele_frequencies.csv` | CSV |
+| `results/pca_eigenvec.csv` | CSV |
+| `results/admixture_Q.csv` | CSV |
+| `results/fst_per_snp.csv` | CSV |
+| `results/selection_scan.csv` | CSV |
+| `figures/pca_populations.png` | PNG |
+| `figures/admixture_barplot.png` | PNG |
+| `figures/manhattan_fst.png` | PNG |
+
+### 利用可能ツール
+
+> [ToolUniverse](https://github.com/mims-harvard/ToolUniverse) SMCP 経由で利用可能な外部ツール。
+
+| カテゴリ | 主要ツール | 用途 |
+|---|---|---|
+| gnomAD | `gnomad_get_variant` | バリアント集団頻度 |
+| gnomAD | `gnomad_get_gene_constraints` | 遺伝子制約指標 |
+| gnomAD | `gnomad_get_region` | 領域別バリアント |
+| gnomAD | `gnomad_search_variants` | バリアント検索 |
+| GWAS | `GWAS_search_associations_by_gene` | 遺伝子別 GWAS 関連 |
+| GWAS | `gwas_search_studies` | GWAS 研究検索 |
+| GWAS | `gwas_get_variants_for_trait` | 形質別バリアント |
+| GWAS | `gwas_get_associations_for_snp` | SNP 別関連 |
+| GWAS | `gwas_get_snps_for_gene` | 遺伝子近傍 SNP |
+
+### 参照スキル
+
+| スキル | 連携内容 |
+|---|---|
+| [scientific-variant-interpretation](../scientific-variant-interpretation/SKILL.md) | バリアント臨床解釈 |
+| [scientific-bioinformatics](../scientific-bioinformatics/SKILL.md) | ゲノムアノテーション |
+| [scientific-disease-research](../scientific-disease-research/SKILL.md) | 疾患-遺伝子関連 |
+| [scientific-statistical-testing](../scientific-statistical-testing/SKILL.md) | 統計検定 |
+| [scientific-pca-tsne](../scientific-pca-tsne/SKILL.md) | 次元削減 |
+
+#### 依存パッケージ
+
+- scikit-allel, plink2, admixture, pandas, numpy, scipy