@nahisaho/satori 0.18.0 → 0.20.0

package/src/.github/skills/scientific-gnomad-variants/SKILL.md

@@ -0,0 +1,356 @@
+---
+name: scientific-gnomad-variants
+description: |
+  gnomAD バリアントスキル。gnomAD (Genome Aggregation Database)
+  GraphQL API を用いた集団アレル頻度・遺伝子制約スコア
+  (pLI/LOEUF)・リージョンクエリ・トランスクリプトレベル
+  データ取得。ToolUniverse 連携: gnomad。
+tu_tools:
+  - key: gnomad
+    name: gnomAD
+    description: ゲノム集約データベース GraphQL API
+---
+
+# Scientific gnomAD Variants
+
+gnomAD (Genome Aggregation Database) GraphQL API を活用した
+集団アレル頻度取得・遺伝子制約スコア (pLI/LOEUF/Z-scores)・
+リージョンクエリ・トランスクリプトレベルデータパイプラインを
+提供する。
+
+## When to Use
+
+- バリアントの集団アレル頻度 (AF) を確認するとき
+- 遺伝子の LoF 不耐性 (pLI/LOEUF) を評価するとき
+- ゲノムリージョン内のバリアントを列挙するとき
+- 集団別 (gnomAD v4 exome/genome) 頻度を比較するとき
+- ClinVar/VEP アノテーションと頻度を統合するとき
+
+---
+
+## Quick Start
+
+## 1. バリアント集団頻度
+
+```python
+import requests
+import pandas as pd
+
+GNOMAD_API = "https://gnomad.broadinstitute.org/api"
+
+
+def gnomad_variant(variant_id, dataset="gnomad_r4"):
+    """
+    gnomAD — バリアント集団頻度取得。
+
+    Parameters:
+        variant_id: str — バリアント ID
+            (例: "1-55516888-G-A", chr-pos-ref-alt)
+        dataset: str — データセット
+            (例: "gnomad_r4", "gnomad_r3")
+    """
+    query = """
+    query gnomadVariant($variantId: String!,
+                        $dataset: DatasetId!) {
+      variant(variantId: $variantId,
+              dataset: $dataset) {
+        variant_id
+        chrom
+        pos
+        ref
+        alt
+        exome {
+          ac
+          an
+          af
+          ac_hom
+          populations {
+            id
+            ac
+            an
+            af
+          }
+        }
+        genome {
+          ac
+          an
+          af
+          ac_hom
+          populations {
+            id
+            ac
+            an
+            af
+          }
+        }
+        rsids
+        transcript_consequences {
+          gene_symbol
+          transcript_id
+          consequence
+          hgvsc
+          hgvsp
+          lof
+          lof_filter
+          polyphen_prediction
+          sift_prediction
+        }
+      }
+    }
+    """
+    variables = {"variantId": variant_id,
+                 "dataset": dataset}
+    resp = requests.post(GNOMAD_API,
+                         json={"query": query,
+                               "variables": variables},
+                         timeout=30)
+    resp.raise_for_status()
+    data = resp.json().get("data", {}).get("variant")
+
+    if not data:
+        print(f"gnomAD: {variant_id} not found")
+        return {}
+
+    exome = data.get("exome") or {}
+    genome = data.get("genome") or {}
+
+    result = {
+        "variant_id": data["variant_id"],
+        "chrom": data["chrom"],
+        "pos": data["pos"],
+        "ref": data["ref"],
+        "alt": data["alt"],
+        "rsids": "; ".join(data.get("rsids", [])),
+        "exome_af": exome.get("af", 0),
+        "exome_ac": exome.get("ac", 0),
+        "exome_an": exome.get("an", 0),
+        "exome_hom": exome.get("ac_hom", 0),
+        "genome_af": genome.get("af", 0),
+        "genome_ac": genome.get("ac", 0),
+        "genome_an": genome.get("an", 0),
+        "genome_hom": genome.get("ac_hom", 0),
+    }
+
+    # 集団別頻度 (exome)
+    for pop in exome.get("populations", []):
+        result[f"exome_{pop['id']}_af"] = pop.get("af", 0)
+
+    print(f"gnomAD variant: {variant_id} "
+          f"(exome AF={result['exome_af']:.6f})")
+    return result
+```
+
+## 2. 遺伝子制約スコア (pLI/LOEUF)
+
+```python
+def gnomad_gene_constraint(gene_symbol,
+                              dataset="gnomad_r4"):
+    """
+    gnomAD — 遺伝子制約スコア取得。
+
+    Parameters:
+        gene_symbol: str — 遺伝子シンボル (例: "BRCA1")
+        dataset: str — データセット
+    """
+    query = """
+    query geneConstraint($gene: String!,
+                         $dataset: DatasetId!) {
+      gene(gene_symbol: $gene,
+           reference_genome: GRCh38) {
+        gene_id
+        symbol
+        gnomad_constraint {
+          exp_lof
+          exp_mis
+          exp_syn
+          obs_lof
+          obs_mis
+          obs_syn
+          oe_lof
+          oe_lof_lower
+          oe_lof_upper
+          oe_mis
+          oe_syn
+          lof_z
+          mis_z
+          syn_z
+          pLI
+        }
+      }
+    }
+    """
+    variables = {"gene": gene_symbol,
+                 "dataset": dataset}
+    resp = requests.post(GNOMAD_API,
+                         json={"query": query,
+                               "variables": variables},
+                         timeout=30)
+    resp.raise_for_status()
+    gene = resp.json().get("data", {}).get("gene")
+
+    if not gene:
+        print(f"gnomAD gene: {gene_symbol} not found")
+        return {}
+
+    c = gene.get("gnomad_constraint") or {}
+    result = {
+        "gene_id": gene["gene_id"],
+        "symbol": gene["symbol"],
+        "pLI": c.get("pLI", None),
+        "LOEUF": c.get("oe_lof_upper", None),
+        "oe_lof": c.get("oe_lof", None),
+        "oe_mis": c.get("oe_mis", None),
+        "oe_syn": c.get("oe_syn", None),
+        "lof_z": c.get("lof_z", None),
+        "mis_z": c.get("mis_z", None),
+        "syn_z": c.get("syn_z", None),
+        "exp_lof": c.get("exp_lof", None),
+        "obs_lof": c.get("obs_lof", None),
+    }
+    pli = result.get("pLI") or 0
+    loeuf = result.get("LOEUF") or 0
+    print(f"gnomAD constraint: {gene_symbol} "
+          f"(pLI={pli:.3f}, LOEUF={loeuf:.3f})")
+    return result
+```
+
+## 3. リージョンクエリ
+
+```python
+def gnomad_region(chrom, start, stop,
+                     dataset="gnomad_r4", limit=500):
+    """
+    gnomAD — リージョンバリアント取得。
+
+    Parameters:
+        chrom: str — 染色体 (例: "1")
+        start: int — 開始位置 (GRCh38)
+        stop: int — 終了位置
+        dataset: str — データセット
+        limit: int — 最大結果数
+    """
+    query = """
+    query regionVariants($chrom: String!,
+                         $start: Int!,
+                         $stop: Int!,
+                         $dataset: DatasetId!) {
+      region(chrom: $chrom, start: $start,
+             stop: $stop,
+             reference_genome: GRCh38) {
+        variants(dataset: $dataset) {
+          variant_id
+          pos
+          ref
+          alt
+          exome { af ac an }
+          genome { af ac an }
+          rsids
+        }
+      }
+    }
+    """
+    variables = {"chrom": chrom, "start": start,
+                 "stop": stop, "dataset": dataset}
+    resp = requests.post(GNOMAD_API,
+                         json={"query": query,
+                               "variables": variables},
+                         timeout=30)
+    resp.raise_for_status()
+    data = resp.json().get("data", {}).get("region", {})
+
+    rows = []
+    for v in data.get("variants", [])[:limit]:
+        exome = v.get("exome") or {}
+        genome = v.get("genome") or {}
+        rows.append({
+            "variant_id": v["variant_id"],
+            "pos": v["pos"],
+            "ref": v["ref"],
+            "alt": v["alt"],
+            "rsids": "; ".join(v.get("rsids", [])),
+            "exome_af": exome.get("af", 0),
+            "genome_af": genome.get("af", 0),
+        })
+
+    df = pd.DataFrame(rows)
+    print(f"gnomAD region: {chrom}:{start}-{stop} "
+          f"→ {len(df)} variants")
+    return df
+```
+
+## 4. gnomAD 統合パイプライン
+
+```python
+def gnomad_pipeline(gene_symbol, chrom, start, stop,
+                       output_dir="results"):
+    """
+    gnomAD 統合パイプライン。
+
+    Parameters:
+        gene_symbol: str — 遺伝子シンボル
+        chrom: str — 染色体
+        start: int — 開始位置
+        stop: int — 終了位置
+        output_dir: str — 出力ディレクトリ
+    """
+    from pathlib import Path
+    output_dir = Path(output_dir)
+    output_dir.mkdir(parents=True, exist_ok=True)
+
+    # 1) 遺伝子制約スコア
+    constraint = gnomad_gene_constraint(gene_symbol)
+    pd.DataFrame([constraint]).to_csv(
+        output_dir / "gnomad_constraint.csv",
+        index=False)
+
+    # 2) リージョンバリアント
+    variants = gnomad_region(chrom, start, stop)
+    variants.to_csv(
+        output_dir / "gnomad_region.csv",
+        index=False)
+
+    # 3) レアバリアント抽出 (AF < 0.01)
+    if not variants.empty:
+        rare = variants[
+            (variants["exome_af"] < 0.01) |
+            (variants["genome_af"] < 0.01)
+        ]
+        rare.to_csv(
+            output_dir / "gnomad_rare.csv",
+            index=False)
+        print(f"  Rare variants: {len(rare)}")
+
+    print(f"gnomAD pipeline: {gene_symbol} "
+          f"→ {output_dir}")
+    return {"constraint": constraint,
+            "variants": variants}
+```
+
+---
+
+## ToolUniverse 連携
+
+| TU Key | ツール名 | 連携内容 |
+|--------|---------|---------|
+| `gnomad` | gnomAD | ゲノム集約データベース GraphQL (~7 tools) |
+
+## パイプライン統合
+
+```
+variant-interpretation → gnomad-variants → variant-effect-prediction
+  (ClinVar バリアント)     (gnomAD API)     (VEP/CADD/REVEL)
+          │                     │                   ↓
+  civic-evidence ──────────────┘         rare-disease-genetics
+  (CIViC 臨床)           │             (希少疾患遺伝学)
+                          ↓
+              opentargets-genetics
+              (OT 遺伝的関連)
+```
+
+## パイプライン出力
+
+| ファイル | 説明 | 次スキル |
+|---------|------|---------|
+| `results/gnomad_constraint.csv` | 遺伝子制約 | → rare-disease-genetics |
+| `results/gnomad_region.csv` | リージョンバリアント | → variant-interpretation |
+| `results/gnomad_rare.csv` | レアバリアント | → variant-effect-prediction |

package/src/.github/skills/scientific-immunoinformatics/SKILL.md

@@ -5,6 +5,10 @@ description: |
   T 細胞/B 細胞エピトープマッピング・抗体構造解析（CDR ループ）・
   免疫レパトア解析（TCR/BCR クロノタイプ）・ワクチン候補設計・
   IEDB/IMGT/SAbDab データベース統合パイプライン。
+tu_tools:
+  - key: iedb
+    name: IEDB
+    description: 免疫エピトープデータベース
 ---
 
 # Scientific Immunoinformatics

package/src/.github/skills/scientific-metabolic-flux/SKILL.md

@@ -0,0 +1,306 @@
+---
+name: scientific-metabolic-flux
+description: |
+  代謝フラックス解析スキル。13C/15N 安定同位体トレーサー
+  データを用いた代謝フラックス推定・EMU モデリング・
+  フラックスバランス制約統合パイプライン。
+---
+
+# Scientific Metabolic Flux
+
+13C/15N 安定同位体トレーサー実験データを用いた代謝フラックス
+推定・EMU (Elementary Metabolite Unit) フレームワーク・
+フラックスバランス解析 (FBA) 制約統合パイプラインを提供する。
+
+## When to Use
+
+- 13C 安定同位体トレーサー実験データを解析するとき
+- EMU/アイソトポマーモデルを構築するとき
+- MID (Mass Isotopomer Distribution) データをフィッティングするとき
+- 経路別の代謝フラックスを定量するとき
+- FBA 制約とトレーサーデータを統合するとき
+
+---
+
+## Quick Start
+
+## 1. MID (Mass Isotopomer Distribution) データ処理
+
+```python
+import numpy as np
+import pandas as pd
+from scipy.optimize import minimize
+
+
+def load_mid_data(mid_file, sep="\t"):
+    """
+    MID データ読み込み・正規化。
+
+    Parameters:
+        mid_file: str — MID データファイルパス
+            (TSV: metabolite, M+0, M+1, M+2, ...)
+        sep: str — 区切り文字
+    """
+    df = pd.read_csv(mid_file, sep=sep,
+                     index_col="metabolite")
+
+    mid_cols = [c for c in df.columns
+                if c.startswith("M+")]
+
+    for idx in df.index:
+        row_sum = df.loc[idx, mid_cols].sum()
+        if row_sum > 0:
+            df.loc[idx, mid_cols] /= row_sum
+
+    print(f"MID data: {len(df)} metabolites, "
+          f"{len(mid_cols)} isotopomers")
+    return df[mid_cols]
+
+
+def natural_abundance_correction(mid_df, n_carbons):
+    """
+    天然同位体存在量補正。
+
+    Parameters:
+        mid_df: DataFrame — 正規化済み MID データ
+        n_carbons: dict — 代謝物名→炭素数マッピング
+    """
+    C13_NAT = 0.011  # 13C 天然存在比
+
+    corrected = mid_df.copy()
+    for met in corrected.index:
+        n_c = n_carbons.get(met, 6)
+        n_iso = min(corrected.shape[1], n_c + 1)
+        raw = corrected.loc[met].values[:n_iso]
+
+        # 補正行列 (簡易)
+        corr_matrix = np.zeros((n_iso, n_iso))
+        for i in range(n_iso):
+            for j in range(i, n_iso):
+                from math import comb
+                k = j - i
+                remain = n_c - i
+                if k <= remain:
+                    corr_matrix[i, j] = (
+                        comb(remain, k)
+                        * C13_NAT ** k
+                        * (1 - C13_NAT) ** (remain - k)
+                    )
+
+        try:
+            corrected_vals = np.linalg.solve(
+                corr_matrix[:n_iso, :n_iso], raw)
+            corrected_vals = np.maximum(corrected_vals, 0)
+            corrected_vals /= corrected_vals.sum()
+            corrected.loc[met, corrected.columns[:n_iso]] = (
+                corrected_vals)
+        except np.linalg.LinAlgError:
+            pass
+
+    print(f"NA correction: {len(corrected)} metabolites")
+    return corrected
+```
+
+## 2. EMU フラックスモデル
+
+```python
+def build_emu_model(reactions, atom_transitions):
+    """
+    EMU (Elementary Metabolite Unit) モデル構築。
+
+    Parameters:
+        reactions: list[dict] — 反応定義
+            [{id, substrates, products, reversible}]
+        atom_transitions: dict — 原子遷移マッピング
+            {reaction_id: [(from_met, from_atoms,
+                            to_met, to_atoms)]}
+    """
+    emu_network = {}
+
+    for rxn in reactions:
+        rxn_id = rxn["id"]
+        transitions = atom_transitions.get(rxn_id, [])
+
+        for from_met, f_atoms, to_met, t_atoms in (
+            transitions
+        ):
+            emu_size = len(t_atoms)
+            emu_key = (to_met, tuple(sorted(t_atoms)))
+
+            if emu_key not in emu_network:
+                emu_network[emu_key] = []
+
+            emu_network[emu_key].append({
+                "reaction": rxn_id,
+                "precursor": from_met,
+                "precursor_atoms": f_atoms,
+                "reversible": rxn.get(
+                    "reversible", False),
+            })
+
+    print(f"EMU model: {len(emu_network)} EMUs, "
+          f"{len(reactions)} reactions")
+    return emu_network
+
+
+def simulate_mid(fluxes, emu_model, substrate_labeling,
+                   metabolite):
+    """
+    フラックスからの MID シミュレーション。
+
+    Parameters:
+        fluxes: dict — {reaction_id: flux_value}
+        emu_model: dict — EMU ネットワーク
+        substrate_labeling: dict — 基質ラベリングパターン
+            {metabolite: [M+0 fraction, M+1, ...]}
+        metabolite: str — シミュレーション対象代謝物
+    """
+    relevant_emus = {
+        k: v for k, v in emu_model.items()
+        if k[0] == metabolite
+    }
+
+    if not relevant_emus:
+        return np.array([1.0])
+
+    max_size = max(len(k[1]) for k in relevant_emus)
+    mid = np.zeros(max_size + 1)
+    mid[0] = 1.0  # デフォルト: 未標識
+
+    for emu_key, precursors in relevant_emus.items():
+        emu_size = len(emu_key[1])
+        for prec in precursors:
+            rxn_flux = fluxes.get(prec["reaction"], 0)
+            prec_label = substrate_labeling.get(
+                prec["precursor"],
+                [1.0] + [0.0] * emu_size)
+
+            for i, frac in enumerate(
+                prec_label[:emu_size + 1]
+            ):
+                if i <= max_size:
+                    mid[i] += rxn_flux * frac
+
+    mid_sum = mid.sum()
+    if mid_sum > 0:
+        mid /= mid_sum
+
+    return mid
+```
+
+## 3. フラックス推定
+
+```python
+def estimate_fluxes(observed_mids, emu_model,
+                      substrate_labeling,
+                      initial_fluxes,
+                      metabolites):
+    """
+    最小二乗法によるフラックス推定。
+
+    Parameters:
+        observed_mids: dict — {metabolite: np.array}
+            観測 MID データ
+        emu_model: dict — EMU ネットワーク
+        substrate_labeling: dict — 基質ラベリング
+        initial_fluxes: dict — 初期フラックス推定値
+        metabolites: list — 対象代謝物リスト
+    """
+    flux_names = list(initial_fluxes.keys())
+    x0 = [initial_fluxes[f] for f in flux_names]
+
+    def objective(x):
+        fluxes = dict(zip(flux_names, x))
+        residual = 0.0
+        for met in metabolites:
+            if met not in observed_mids:
+                continue
+            obs = observed_mids[met]
+            sim = simulate_mid(
+                fluxes, emu_model,
+                substrate_labeling, met)
+            n = min(len(obs), len(sim))
+            residual += np.sum(
+                (obs[:n] - sim[:n]) ** 2)
+        return residual
+
+    bounds = [(0, None) for _ in flux_names]
+    result = minimize(objective, x0, method="L-BFGS-B",
+                      bounds=bounds)
+
+    estimated = dict(zip(flux_names, result.x))
+    print(f"Flux estimation: SSR={result.fun:.6f}, "
+          f"converged={result.success}")
+    return estimated, result
+```
+
+## 4. 代謝フラックス統合パイプライン
+
+```python
+def metabolic_flux_pipeline(mid_file, reactions,
+                              atom_transitions,
+                              substrate_labeling,
+                              n_carbons,
+                              output_dir="results"):
+    """
+    代謝フラックス統合パイプライン。
+
+    Parameters:
+        mid_file: str — MID データファイル
+        reactions: list — 反応定義リスト
+        atom_transitions: dict — 原子遷移マッピング
+        substrate_labeling: dict — 基質ラベリング
+        n_carbons: dict — 代謝物→炭素数
+        output_dir: str — 出力ディレクトリ
+    """
+    from pathlib import Path
+    output_dir = Path(output_dir)
+    output_dir.mkdir(parents=True, exist_ok=True)
+
+    # 1) MID 読み込み・補正
+    mid_raw = load_mid_data(mid_file)
+    mid_corr = natural_abundance_correction(
+        mid_raw, n_carbons)
+    mid_corr.to_csv(output_dir / "mid_corrected.csv")
+
+    # 2) EMU モデル構築
+    emu_model = build_emu_model(
+        reactions, atom_transitions)
+
+    # 3) フラックス推定
+    observed = {met: mid_corr.loc[met].values
+                for met in mid_corr.index}
+    init_fluxes = {r["id"]: 1.0 for r in reactions}
+    fluxes, opt_result = estimate_fluxes(
+        observed, emu_model, substrate_labeling,
+        init_fluxes, list(observed.keys()))
+
+    flux_df = pd.DataFrame([
+        {"reaction": k, "flux": v}
+        for k, v in fluxes.items()
+    ])
+    flux_df.to_csv(output_dir / "fluxes.csv",
+                   index=False)
+
+    print(f"Metabolic flux pipeline → {output_dir}")
+    return {"fluxes": fluxes, "mid_corrected": mid_corr}
+```
+
+---
+
+## パイプライン統合
+
+```
+metabolic-modeling → metabolic-flux → systems-biology
+  (FBA/COBRA)        (13C MFA)        (統合解析)
+       │                  │                ↓
+flux-balance-analysis ───┘    pathway-enrichment
+  (制約ベース)                (パスウェイ集積)
+```
+
+## パイプライン出力
+
+| ファイル | 説明 | 次スキル |
+|---------|------|---------|
+| `results/mid_corrected.csv` | 補正済み MID | → metabolic-modeling |
+| `results/fluxes.csv` | 推定フラックス | → systems-biology |

package/src/.github/skills/scientific-metabolic-modeling/SKILL.md

@@ -4,6 +4,10 @@ description: |
   代謝モデリングスキル。BiGG Models ゲノムスケール代謝モデル、
   BioModels SBML リポジトリを統合した代謝ネットワーク解析・
   モデル検索パイプライン。
+tu_tools:
+  - key: biomodels
+    name: BioModels
+    description: SBML モデルリポジトリ (EBI)
 ---
 
 # Scientific Metabolic Modeling

package/src/.github/skills/scientific-metabolomics/SKILL.md

@@ -5,6 +5,10 @@ description: |
   代謝パスウェイ濃縮解析（Fisher exact test）、代謝物相関ネットワーク、
   Volcano プロット/箱ひげ図による差次代謝物同定パイプライン。
   Scientific Skills Exp-07 で確立したパターン。
+tu_tools:
+  - key: hmdb
+    name: HMDB
+    description: ヒトメタボロームデータベース
 ---
 
 # Scientific Metabolomics Analysis

package/src/.github/skills/scientific-metabolomics-databases/SKILL.md

@@ -6,6 +6,10 @@ description: |
   (NIH メタボロミクスリポジトリ) の 3 大メタボロミクス DB を統合した
   代謝物同定、パスウェイマッピング、バイオマーカー発見、
   RefMet 標準化命名パイプライン。13 の ToolUniverse SMCP ツールと連携。
+tu_tools:
+  - key: metacyc
+    name: MetaCyc
+    description: 代謝パスウェイ・反応・化合物データベース
 ---
 
 # Scientific Metabolomics Databases